EZM0414 TFA

　　EZM0414 (SETD2-IN-1) TFA 是 EZM0414的 TFA 盐形式。EZM0414 TFA 是一种有效、选择性、口服有效的 SETD2 抑制剂 (在 SETD2 生化分析中，IC50=18 nM；在细胞分析中，IC50=34 nM)。EZM0414 TFA 可用于研究复发或难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　EZM0414 抑制一组 MM 和 DLBCL 细胞系的增殖，对 t(4;14) 细胞的 IC50 为 0.24 μM，对 DLBCL 细胞系的 IC50 为 0.023 μM->10 μM[2]。

 

　　细胞增殖检测 [2]

 

　　细胞系：多发性骨髓瘤细胞

 

　　浓度：——

 

　　孵育时间：7 天

 

　　结果：抑制细胞增殖。

 

　　体内研究

 

　　在 t(4;14) 多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系来源的异种移植模型 KMS-11 中，EZM0414 显示出显著的肿瘤生长抑制作用。观察到的抗肿瘤作用与肿瘤内 H3K36me3 水平的降低相关，表明在体内对 SETD2 甲基转移酶活性具有靶向抑制作用[2]。

 

　　EZM0414 (15 和 30 mg/kg, p.o., twice a day for 35 days) 可在 KMS-11 异种移植的 NOD SCID 小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长，并且耐受性良好[3]。

 

　　EZM0414 (50 mg/kg, po) 在大鼠和小鼠中显示出几乎 100% 的口服生物利用度，t1/2 为 1.8 小时 (小鼠) 和 3.8 小时 (大鼠)[3]。

 

　　动物模型：KMS-11移植瘤小鼠模型[3]

 

　　剂量：15–30 mg/kg

 

　　给药方式：口服（po），每日两次，连续给药35天

 

　　结果：抑制肿瘤生长。

 

　　参考文献

 

　　[2]. Jennifer Totman, et al. Pharmacologic Inhibition of the Histone Methyltransferase SETD2 with EZM0414 As a Novel Therapeutic Strategy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood. Volume 138, Supplement 1, 23 November 2021, Page 1142.

 

　　[3]. Alford JS, et al. Conformational-Design-Driven Discovery of EZM0414: A Selective, Potent SETD2 Inhibitor for Clinical Studies. ACS Med Chem Lett. 2022 Jun 7;13(7):1137-1143