p300/CBP抑制剂Inobrodib

　　Inobrodib (CCS1477) 是一种口服活性的、有效且选择性强的 p300/CBP 抑制剂。Inobrodib 与 p300 和 CBP 结合，Kd 值为 1.3 和 1.7 nM，与 Kd 为 222 nM 的 BRD4 相比，具有 170/130 倍的选择性。Inobrodib 抑制前列腺癌细胞系的细胞增殖并降低雄激素受体 (AR) 和 C-MYC 调节的基因表达。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Inobrodib 在细胞内 BRET 测定中与细胞组蛋白结合，对 p300 的 IC50 为 19 nM，对 BRD4 的 IC50 为 1060 nM。Inobrodib 在表达 AR-FL 和 AR-V7 的 VCaP、22Rv1 和 LNCaP95 (IC50 均 < 100 nM) 中显示出有效的生长抑制活性[1]。

 

　　Inobrodib (0- 3000 nM；48 小时) 降低 22Rv1 和 LNCaP95 细胞中 AR 调节基因 (KLK2、KLK3 和 TMPRSS2) 的表达。Inobrodib 还降低 22Rv1 和 LNCaP95 细胞中的 C-MYC 蛋白表达以及 22Rv1 细胞中的 AR-V7 蛋白表达，但对 22Rv1 和 LNCaP95 细胞中的 AR-FL 蛋白表达没有明显影响。Inobrodib 在 16 小时减少 22Rv1 和 C4-2 细胞中的 C-MYC mRNA 和下游 AR 和 C-MYC 信号传导。Inobrodib 通过影响 CBP、p300 和 AR-FL 向已知 AR 结合位点的募集来调节 AR 信号，并有可能消除 CRPC 中持续存在的 AR 信号[1]。

 

　　体内研究

 

　　Inobrodib (10-30 mg/kg; oral gavage; 10 or 20 mg/kg daily (QD) or 30 mg/kg every other day (QOD) for 28 days) 抑制 22Rv1 小鼠异种移植模型的生长，并伴有 AR 减少信号[1]。

 

　　Inobrodib (20 mg/kg; oral gavage; daily for 8 days) 减少 AR 和 AR-V7 信号并抑制患者来源的致死性前列腺肿瘤模型的肿瘤生长

 

　　动物模型：未去势雄性裸鼠（athymic nude mice）[1]

 

　　剂量：10–30 mg/kg

 

　　给药方式：口服灌胃，每日一次（QD）给予10或20 mg/kg，或隔日一次（QOD）给予30 mg/kg，连续给药28天

 

　　结果：在10 mg/kg（每日）、20 mg/kg（每日）和30 mg/kg（隔日）剂量下均对肿瘤生长产生影响。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Rasool RU, et al. Toppling the HAT to Treat Lethal Prostate Cancer. Cancer Discov. 2021;11(5):1011-1013