MRTX1133 | 炔烃类 KRAS G12D 抑制剂

MRTX1133 是一种非共价、强效和选择性的炔烃类 KRAS G12D 抑制剂。MRTX1133 以最佳方式填充开关 II 口袋，并延伸三个取代基以与蛋白质良好地相互作用，对 KRAS G12D 的 KD 为 0.2 pM。MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成，从而抑制突变体 KRAS 依赖性信号转导。MRTX1133 选择性抑制 KRAS G12D 突变体肿瘤细胞，但不抑制 KRAS 野生型细胞。MRTX1133 在细胞实验中具有一位数纳摩尔活性，在含有 KRAS G12D 突变的肿瘤模型中具有显著的体内疗效。

 

 

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体外研究：

MRTX1133 抑制 AGS 细胞系中的 ERK 磷酸化，IC50 范围为 1-10 nM（AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033 和 HPAC 细胞）。在 2D 活力测定中，MRTX1133 对 AGS 细胞 (KRAS G12D) 的 IC50 为 6 nM，同时对 MKN1 表现出 500 倍以上的选择性，MKN1 是一种依赖 KRAS 生长和存活的细胞系，因为野生型 KRAS 会扩增[1]。

 

 

溶解性数据：

细胞实验： 

DMSO 中的溶解度 : 50 mg/mL (83.25 mM; 超声助溶;）

 

动物实验：

请根据您的 实验动物和给药方式 选择适当的溶解方案。

 

以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

 

方案 一

请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    90% (20% SBE-β-CD in Saline)

Solubility: 3.5 mg/mL (5.83 mM); 悬浊液; 超声助溶

此方案可获得 3.5 mg/mL的均匀悬浊液，悬浊液可用于口服和腹腔注射。

以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 35.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。

2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。
 

方案 二

请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    40% PEG300    5% Tween-80    45% Saline

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.16 mM); 澄清溶液

此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。

以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

 

以下溶解方案，请直接配制工作液。建议现用现配，在短期内尽快用完。

方案 一

请依序添加每种溶剂： 50% PEG300    50% Saline

Solubility: 10 mg/mL (16.65 mM); 悬浊液; 超声助溶

 

方案 二

请依序添加每种溶剂： 10% SBE-β-CD/50 mM Citrate pH 5.0

Solubility: 10 mg/mL (16.65 mM); 澄清溶液; Need ultrasonic and warming and adjust pH to 5 with HCl and heat to 60°C

 

参考文献：

[1]. Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Med Chem. 2021;10.1021/acs.jmedchem.1c01688.