Oclacitinib是JAK抑制剂

　　Oclacitinib是一种新型JAK抑制剂。Oclacitinib抑制JAK1最有效，IC50为10 nM。

 

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　　Oclacitinib是JAK抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　使用分离的酶系统和体外人或犬细胞模型，确定了Oclacitinib对JAK家族成员和细胞因子的效力和选择性，这些细胞因子在细胞中触发JAK活化。在分离酶系统中测定了奥克拉替尼对JAK家族成员的抑制活性。Oclacitinib分别在10、18、99和84 nM浓度(IC50’s)下抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，抑制效果为50%。Oclacitinib对JAK1酶最有效，对JAK1与JAK2的选择性为1.8倍，对JAK1与JAK3的选择性为9.9倍。Oclacitinib对JAK家族成员在10~99 nM浓度下的抑制率为50%，对38种非JAK激酶(IC50>1000 nM)无抑制作用。Oclacitinib还抑制jak1依赖性细胞因子的功能，这些细胞因子参与过敏和炎症(IL-2,IL-4,IL-6和IL-13)以及瘙痒(IL-31)，IC50范围为36至249 nM。奥克拉替尼对细胞中不激活JAK1酶的细胞因子(促红细胞生成素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、IL-12、IL-23;IC50>1000 nM)。局部应用Tofacitinib(0.1%)和Oclacitinib(0.1%)可显著降低小鼠耳部外植体的细胞迁移量(P<0.05)。与各JAK抑制剂处理的表皮相比，载体处理的MHC II类阳性细胞(即朗格汉斯细胞)的细胞计数显著降低(P<0.01)。

 

　　体内研究

 

　　高剂量奥克拉替尼组大鼠抓痒次数明显少于单药组(P<0.01)。客户拥有的狗(n=436)患有中度至重度业主评估的瘙痒和推定诊断为过敏性皮炎。狗随机服用奥克拉替尼，剂量为0.4-0.6 mg/kg，每天口服两次，或服用与赋形剂匹配的安慰剂。采用增强型10 cm视觉模拟评分(VAS)评估第0~7天瘙痒的严重程度，第0~7天皮炎的严重程度。狗可以继续研究28天。奥克拉替尼在24小时内迅速起效。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶试验

 

　　重组人JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性激酶结构域用于分离酶分析，使用Caliper微流体技术确定Oclacitinib对JAK家族成员的效价。与犬JAK酶相似序列的同源性分别为98、98、100和90%。使用他们的SelectScreen激酶分析服务，进行了Invitrogen kinase panel测试，以确定Oclacitinib对38种不同的非jak激酶的效力。Oclacitinib在浓度为1μM时进行评价。

 

　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　使用的是BALB/cAnN（雌性，6周大）。JAK抑制剂（托法替尼或奥克拉替尼）在甲苯二异氰酸酯(TDI)挑战前30分钟以及之后4小时通过口服或局部应用，这是因为托法替尼和奥克拉替尼的吸收速度快，在口服或静脉注射后约1小时，两者的血浆浓度均达到峰值。托法替尼和奥克拉替尼在给药后的半衰期分别为2小时和4小时。每种药物都在0.5%的甲基纤维素/0.25%的Tween 20溶液中稀释以备口服，以及在7:1的丙酮:DMSO溶液中稀释以备局部应用，浓度如下描述。对于每一种药物，设有一个只有载体的对照组以及低剂量组和高剂量组。口服剂量如下：托法替尼，10和30mg/kg；奥克拉替尼，30和45mg/kg。局部给药的剂量对于两种化学品都是0.1%，0.25%和0.5%。这个研究中选择的托法替尼和奥克拉替尼的口服剂量。

 

　　狗

 

　　狗被随机分配到两个治疗组（即奥克拉替尼或安慰剂）中的一个，比例为1:1。奥克拉替尼治疗组的狗每天两次口服奥克拉替尼马来酸片，剂量为0.4-0.6 mg/kg。这些带刻度的药片有三种强度，含有3.6、5.4和16 mg的奥克拉替尼。安慰剂治疗组的狗被给予相同数量的药片，其外观与奥克拉替尼马来酸片相同，含有所有相同的辅料，除了奥克拉替尼马来酸

 

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