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Lesinurad雷西那德抑制剂

  Lesinurad是一种URAT1和OAT抑制剂,用作肾转运蛋白OAT1和OAT3的底物,Km值分别为0.85和2μM。
 
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  Lesinurad雷西那德抑制剂的生物活性
 
  体外研究
 
  Lesinurad是一种新型选择性尿酸重吸收抑制剂(SURI)。Lesinurad被确定为肾脏转运蛋白有机阴离子转运蛋白(OAT1)和OAT3的底物,Km值分别为0.85和2μM。Lesinurad(RDEA594)是一种URAT1和OAT抑制剂,可增加近端肾小管尿酸盐排泄。Lesinurad(RDEA594)是一种潜在的尿酸降低剂,通过抑制尿酸再摄取,表现出良好的p450特征,抑制CYP2C9和CYP2C8,IC50分别为14.4μM和16.2μM。Lesinurad对CYP1A2、CYP2C19和CYP2D6的IC50均高于100μM。
 
  体内研究
 
  Lesinurad(RDEA594)显示出比其前药RDEA806更好的药代动力学。100 mg剂量的Lesinurad表现出的药理作用范围与300 mg至800 mg单剂量RDEA806产生的药理作用相同。
 
  MCE尚未独立验证这些方法的准确性。仅供参考。
 
  Lesinurad雷西那德抑制剂的实验参考方法
 
  细胞测定
 
  已经验证的卵母细胞、HEK293、MDCK-II、Caco-2或MDCK-MDR1细胞系统被用来研究Lesinurad与位于肾脏(OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2K)或肝脏(P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1)的膜转运蛋白的相互作用。非洲爪蟾卵母细胞被注射入OAT1或OAT3 cRNA或对照(水),而HEK293细胞稳定地转染了MATE1、MATE2K或载体,MDCK-II细胞转染了hOATP1B1、hOATP1B3、hOCT1、hOCT2或载体。MDCKII细胞系被稳定地转染了人类MDR1基因,以创建一个P-gp细胞系。Lesinurad与BCRP的相互作用依赖于Caco-2细胞中的内源性表达。所有细胞都依照标准方法用生长培养基培养。为了确定Lesinurad是否是转运蛋白的底物,将细胞与不同浓度的[14C]-标记的Lesinurad孵育,并通过从转染细胞中减去载体细胞的摄取量来确定细胞摄取的Lesinurad的数量。转运蛋白的已知底物的[3H]-标记摄取作为正对照。通过使用固定浓度的已知底物的[3H]-标记和各种浓度的未标记Lesinurad孵育细胞,确定Lesinurad对转运蛋白的抑制。每种转运蛋白的已知抑制剂的抑制作为正对照。细胞孵育适当的时间。所有反应都通过添加冰冷的培养基来终止。然后,用培养基冲洗细胞并裂解。

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