KT-474降解剂

　　KT-474 (KYM-001; PROTAC IRAK4 degrader-7) 是一种具有口服活性的 PROTAC IRAK4 降解剂，具有抗肿瘤效果。KT-474 是一种点击化学试剂，它含有炔基，可以与含有叠氮基的分子进行铜催化的叠氮-炔环加成 (CuAAc)。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　KT-474 (1-100 nM) 抑制 Resiquimod (HY-13740) 诱导和脂多糖 (HY-D1056) 诱导的 PBMC 产生 IL-6 和 IL-8[2] 。

 

　　KT-474 (10-100 nM) 抑制 CpG-B 刺激的 B 细胞中 NF-kB 激活 (磷酸化 p65)[2]。

 

　　KYM-001 (48-72 h) 在 ABC DLBCL 中抑制细胞周期并诱导细胞凋亡，与 MYD88-WT 细胞系相比，在 MYD88 突变体细胞系中具有优先活性[3]。

 

　　体内研究

 

　　KT-474 (口服) 可在 MYD88 突变 ABC DLBCL 异种移植模型中诱导肿瘤消退[3]。

 

　　溶解性数据

 

　　动物实验：

 

　　请根据您的 实验动物和给药方式 选择适当的溶解方案。

 

　　以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

 

　　——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；

 

　　以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

 

　　方案 一

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  40% PEG300  →  5% Tween-80   → 45% Saline

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (2.89 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

 

　　生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。

 

　　方案 二

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  90% Corn Oil

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (2.89 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液，此方案实验周期在半个月以上的动物实验酌情使用。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。

 

　　参考文献

 

　　[2]. Ackerman L, et al. IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nat Med. 2023 Dec;29(12):3127-3136.

 

　　[3]. Joseph F. Kelleher, et al. Abstract LB-272: KYM-001, a first-in-class oral IRAK4 protein degrader, induces tumor regression in xenograft models of MYD88-mutant ABC DLBCL alone and in combination with BTK inhibition. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): LB-272.