Fenofibrate中文名非诺贝特

　　非诺贝特Fenofibrate 是一种选择性的 PPARα 激动剂，EC50 为 30 μM。Fenofibrate非诺贝特 抑制细胞色素 P450 亚型, 对 CYP2C19，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C8 和 CYP3A4 的 IC50 分别为 0.2，0.7，9.7，4.8 和 142.1 μM。

 

　　MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　非诺贝特（Fenofibrate）是CYP2B6（IC50=0.7±0.2 μM）和CYP2C19（IC50=0.2±0.1 μM）的相对强效抑制剂。Fenofibrate非诺贝特也是CYP2C8（IC50=4.8±1.7 μM）和CYP2C9（IC50=9.7 μM）的中等抑制剂[1]。非诺贝特Fenofibrate对细胞色素P450环氧合酶（CYP）2C的结合亲和力高于对PPARα的结合。Fenofibrate非诺贝特是一种著名的PPARα激动剂，但对209种常用处方药和相关外源物质的体外评估表明，非诺贝特也是细胞色素P450环氧合酶（CYP）2C的强效抑制剂。Fenofibrate非诺贝特对CYP2C的亲和力比对PPARα高出10倍以上（EC50=2.39±0.4 μM），而对PPARα的EC50为30 μM。低剂量的Fenofibrate非诺贝特在不激活PPARα的情况下抑制CYP2C8的活性[2]。

 

　　体内研究

 

　　每日摄入低剂量的Fenofibrate非诺贝特（10 μg/g/day）可抑制由CYP2C8过表达引起的视网膜和脉络膜新生血管生成，分别抑制29%（P=0.021）和36%（P=1.2×10^(-9)）[2]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶测定[1]

 

　　采用荧光法CYP450抑制测定来确定Fenofibrate非诺贝特、他汀类药物（阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及其活性形式辛伐他汀酸）和格列吡嗪对重组人CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4的半最大抑制浓度（IC50）。简而言之，药物溶解在甲醇或乙腈中。在96孔实验板中，将药物稀释至一系列含有辅因子的溶液中，包括NADP+（最终浓度1.3 mM）、MgCl2（最终浓度3.3 mM）、葡萄糖-6-磷酸（G6P，最终浓度3.3 mM）和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（最终浓度0.4 U/mL）。混合物在37°C下预孵育10分钟。将酶和荧光底物稀释至所需浓度，采用磷酸钠反应缓冲液（pH 7.4，最终浓度200 mM）进行混合。将酶和底物混合物加入到辅因子和药物混合物中以启动反应。所有实验的最终反应体积为200 μL。经过在37°C下孵育预设时间（15至45分钟），通过添加75μL淬灭溶液（0.5 M Tris基础或2N NaOH）停止反应。使用BioTek Synergy 2荧光读数仪测定荧光。每种药物在八个浓度下重复测试两次。为了估算IC50，通过校正背景的净荧光计算抑制百分比。然后，将抑制百分比值拟合到三参数或四参数对数逻辑模型中[1]。

 

　　动物给药[2]

 

　　小鼠

 

　　使用小鼠氧诱导视网膜病（OIR）模型。简而言之，为了诱导视网膜新生血管形成，小鼠仔和哺乳母鼠从出生第7天到第12天暴露在75±3%的氧气中。对于高剂量Fenofibrate非诺贝特（F6020）治疗（100 mg/kg/天），将非诺贝特Fenofibrate溶解在玉米油中制成100 mg/mL的溶液，纯玉米油作为载体对照。对于低剂量治疗（10 mg/kg/天），将Fenofibrate非诺贝特溶解在10% DMSO（D2650）中制成10 mg/mL的溶液，10% DMSO作为载体对照。从第12天到第16天，将小鼠每天用非诺贝特Fenofibrate（100或10 mg/kg）或载体对照进行口服灌胃。到第17天，在安乐死后立即摘除眼球，并在室温下用4%多聚甲醛固定1小时。然后进行视网膜解剖，放置于与Alexa Fluor 594标记的同分异构体GS-IB4（10 μg/mL）一起，在室温下染色过夜。洗涤后，将视网膜放置在显微镜载玻片上，光感受器面朝下，并嵌入SlowFade抗褪色封闭介质中。使用荧光显微镜和图像软件拍摄视网膜图像，并对视网膜新生血管进行分析。

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。这些内容仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Schelleman H, et al. Pharmacoepidemiologic and in vitro evaluation of potential drug-drug interactions of sulfonylureas with fibrates and statins. Br J Clin Pharmacol. 2014 Sep;78(3):639-48.

 

　　[2]. Gong Y, et al. Fenofibrate Inhibits Cytochrome P450 Epoxygenase 2C Activity to Suppress Pathological Ocular Angiogenesis. EBioMedicine. 2016 Sep 30. pii: S2352-3964(16)30448-0.