Rucaparib (AG014699) 是一种 PARP蛋白抑制剂
2025-09-17 
MCE
Rucaparib (AG014699) 是一种口服有效的 PARP 蛋白 (PARP-1, PARP-2 and PARP-3) 抑制剂，对 PARP-1 的 Ki 为 1.4 nM。Rucaparib 是六磷酸己糖脱氢酶 (H6PD) 抑制剂。Rucaparib 具有用于去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 研究的潜力。
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体外研究
Rucaparib（0.1-100 μM；24 小时）具有细胞毒性，在 Capan-1（BRCA2 突变体）细胞中的 LC50 为 5 μM，在 MX-1（BRCA1 突变体）细胞中仅为 100 nM[2]。
Rucaparib 的放射增敏作用是由于其下游抑制了 NF-κB 的激活，并且这种作用与单链断裂 (SSB) 修复抑制无关。Rucaparib 可以靶向由 DNA 损伤激活的 NF-κB，并克服传统 NF-κB 抑制剂所产生的毒性，同时不会损害其他重要的炎症功能[5]。
在透化的 D283Med 细胞中，Rucaparib 在浓度为 1 μM 时， 对 PARP-1 活性的抑制率达到了 97.1%[6]。
体内研究
Rucaparib (AG014699) 和 AG14584 显著增加 Temozolomide 的毒性。Rucaparib (1 mg/kg) 显著增加 Temozolomide (HY-17364) 引起的体重减轻。Rucaparib (0.1 mg/kg) 使 Temozolomide 引起的肿瘤生长延迟增加 50%[1]。
Rucaparib（i.p.; 10 mg/kg 或 p.o. ; 50-150 mg/kg；每天服用，每周 5 天，持续 6 周）显著抑制肿瘤生长，并出现一例肿瘤完全消退和两例持续的部分消退[2]。
Rucaparib（150 mg/kg; 口服; 每周一次，共持续 6 周，或每周三次，共持续 6 周）具有最强的抗肿瘤作用，出现了 3 例肿瘤完全消退[2]。
Rucaparib 增强了 Temozolomide 的抗肿瘤活性，并在 NB1691 和 SHSY5Y 异种移植瘤中显示出完全且持续的肿瘤消退[6]。
参考文献
[1]. Thomas HD, et al. Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Mol Cancer Ther, 2007, 6(3), 945-956.
[2]. J Murray, et al. Tumour cell retention of rucaparib, sustained PARP inhibition and efficacy of weekly as well as daily schedules. Br J Cancer. 2014 Apr 15;110(8):1977-84.
[3]. Daniel RA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase-1 enhances temozolomide and topotecan activity against childhood neuroblastoma. Clin Cancer Res, 2009, 15(4), 1241-1249.
[4]. Jianneng Li, et al. Hexose-6-phosphate dehydrogenase blockade reverses prostate cancer drug resistance in xenograft models by glucocorticoid inactivation. Sci Transl Med. 2021 May 26;13(595):eabe8226.
[5]. Hunter JE, et al. NF-κB mediates radio-sensitization by the PARP-1 inhibitor, AG-014699. Oncogene, 2012, 31(2), 251-264.
[6]. Matt Shirley, et al. Rucaparib: A Review in Ovarian Cancer. Target Oncol. 2019 Apr;14(2):237-246.
