Ruxolitinib是具有口服活性选择性的JAK1/2 抑制剂

 

　　Ruxolitinib (INCB18424) 是具有口服活性的，选择性的 JAK1/2 抑制剂， IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM，选择性是 JAK3 的 130 多倍。Ruxolitinib 诱导自噬 (autophagy)，通过毒性线粒体自噬 (mitophagy) 杀死肿瘤细胞。
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　　中文名称：鲁索利替尼;卢索替尼;鲁索替尼;芦可替尼

　　体外研究：

　　Ruxolitinib 有效且选择性地抑制 JAK2V617F 介导的信号传导和增殖，以剂量依赖性方式显著增加细胞凋亡，并且在 64 nM 时导致 Ba/F3 细胞中具有去极化线粒体的细胞加倍。

　　Ruxolitinib 显示出显著的抗红细胞作用集落形成，IC50 为 67 nM，并抑制正常供体和真性红细胞增多症患者红细胞祖细胞的增殖，IC50 值分别为 407 nM 和 223 nM[1]。
 

　　体内研究：

　　Ruxolitinib (180 mg/kg，口服，每天两次) 导致第 22 天时的存活率超过 90%，并显著降低脾肿大和炎症细胞因子的循环水平，并优先消除肿瘤细胞，从而显著延长存活时间，而无骨髓抑制或JAK2V617F 驱动的小鼠模型中的免疫抑制作用[1]。

　　在 Ruxolitinib 组中，41.9% 的患者达到主要终点，而安慰剂组为 0.7% 在骨髓纤维化的双盲试验中。Ruxolitinib 可维持脾脏体积减少，总症状评分改善 50% 或更多[2]。
 

　　溶解性数据：

　　细胞实验：

　　DMSO 中的溶解度 : ≥ 100 mg/mL (326.40 mM; 吸湿的 DMSO 对产品的溶解度有显著影响，请使用新开封的 DMSO)

　　H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (insoluble)

　　动物实验：

　　以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

　　——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存;体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用;

　　以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比;如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

　　方案 一

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 45% Saline

　　Solubility: ≥ 2.08 mg/mL (6.79 mM); 澄清溶液

　　此方案可获得 ≥ 2.08 mg/mL(饱和度未知)的澄清溶液。

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀;再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀;然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

　　方案 二

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 90% (20% SBE-β-CD in Saline)

　　Solubility: ≥ 2.08 mg/mL (6.79 mM); 澄清溶液

　　此方案可获得 ≥ 2.08 mg/mL(饱和度未知)的澄清溶液。

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。

　　2 g SBE-β-CD(磺丁基醚 β-环糊精)粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。

 

　　以下溶解方案，请直接配制工作液。建议现用现配，在短期内尽快用完。 以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比; 如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶。

　　方案 一

　　请依序添加每种溶剂： 0.5% Methylcellulose/saline water

　　Solubility: 5 mg/mL (16.32 mM); 澄清溶液; 超声助溶

　　方案 二

　　请依序添加每种溶剂： 5% DMAc in 0.5% Methyl cellulose/Saline water

　　Solubility: 5 mg/mL (16.32 mM); 悬浊液; 超声助溶

　　参考文献：

　　[1]. Quintas-Cardama A, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.

　　[2]. Verstovsek S, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med, 2012, 366(9), 799-807.

　　[3]. Tavallai M, et al. Rationally Repurposing Ruxolitinib (Jakafi (®)) as a Solid Tumor Therapeutic.Front Oncol. 2016 Jun 13;6:142.