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BIIE-0246拮抗剂

  BIIE-0246 是一种有效的、非肽神经肽 Y (NPY) Y2 受体的高度选择性拮抗剂,其 IC50 值为 15 nM。
 
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  生物活性
 
  体外研究
 
  在转染了大鼠Y2受体cDNA的HEK 293细胞中进行的受体结合实验表明,BIIE-0246以高亲和力(IC50=15±3 nM)与特定的[125I]PYY3-36结合位点竞争。相比之下,在浓度高达10μM的情况下,BIIE-0246未能与转染了大鼠Y1、Y4或Y5受体cDNA的HEK 293细胞中的特定[125I]GR231118、[125I]hPP和[125I][Leu31, Pro34]PYY结合位点发生显著竞争[1]。
 
  体内研究
 
  在喂养高热量饮食的情况下,基因肥胖的NPY小鼠显示出体重和脂肪量的增加。经过4.5周的治疗,BIIE-0246在两种基因型中都促进了体重的增加,而在2周时就已经开始显现。BIIE-0246对脂肪量的增加没有显著影响。在饮食诱导肥胖(DIO)模型中,BIIE-0246对体重和成分的影响依赖于基因型(体重的治疗×基因型交互作用P<0.05,脂肪量P<0.001,瘦体重P<0.05)。在DIO-WT组中,事后分析显示体重和脂肪量的增加,同时有降低瘦体重增加的趋势。在DIO-NPY组中,BIIE-0246抑制了脂肪量的增加(P=0.05)。有趣的是,在接受BIIE-0246治疗2周的WT小鼠中也检测到了胆固醇水平的增加,但在4.5周的组别中则没有。在两种治疗组的DIO-NPY小鼠中,胆固醇水平与体脂肪量呈正相关(DIO-NPY对照组P<0.01;DIO-NPY BIIE-0246组P<0.001),但在其他任何组别中均未出现这种情况,并且与对照组相比,BIIE-0246治疗的DIO-NPY组胆固醇与脂肪量的回归曲线斜率显著降低[2]。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  实验参考方法
 
  动物给药[2]
 
  小鼠[2]
 
  使用的是纯合转基因雄性OE-NPYDbH小鼠和野生型(WT)小鼠。小鼠在21±3°C的环境中饲养,采用12小时明/12小时暗的光照周期。为了研究Y2受体拮抗剂在健康状态下的效果,OE-NPYDbH(NPY)和WT小鼠自由摄取标准的啮齿动物饲料。为了研究在饮食诱导肥胖(DIO)中的效果,在药物施用前给予8周西方饮食。药物治疗在小鼠20周龄时进行。在治疗之前,小鼠进行了为期两周的适应处理,与每日的生理盐水注射(腹腔注射)以应对处理压力。小鼠每天接受1.3 mg/kg的Y2受体拮抗剂(BIIE-0246)或对照药物,通过腹腔注射给药。在实验结束时,小鼠禁食3小时并从清醒的小鼠身上测量血糖水平。然后,小鼠被麻醉,使用氟哌噻吨(75 mg/kg,腹腔注射)和美托洛尔(1 mg/kg,腹腔注射)。收集并称量皮下、睾丸、腹膜后和肠系膜的白色脂肪组织(WAT)垫、肩胛间棕色脂肪组织(BAT)和肝脏[2]。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些内容仅供参考。
 
  参考文献
 
  [1]. Dumont Y, et al. BIIE0246, a potent and highly selective non-peptide neuropeptide Y Y(2) receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Mar;129(6):1075-88.
 
  [2]. Liisa Ailanen, et al. Peripherally Administered Y2-Receptor Antagonist BIIE0246 Prevents Diet-Induced Obesity in Mice With Excess Neuropeptide Y, but Enhances Obesity in Control Mice. Front Pharmacol. 2018; 9: 319.

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