Fludrocortisone的中文名是氟氢可的松

　　Fludrocortisone氟氢可的松 是一种口服有效的盐皮质激素 (mineralocorticoid) 和糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor) 激动剂。Fludrocortisone氟氢可的松 可抑制促炎细胞因子的表达，降低 CCL2、IL-6、IL-8 水平，上调盐皮质激素受体 (MR) 的表达，诱导 PI3K/Akt、GSK-3β、CREB、ERK1/2、mTOR 磷酸化，阻断 Tau 过度磷酸化，抑制细胞凋亡 (apoptosis)，促进细胞存活与增殖，增强肾脏的钠水转运功能，增加血浆容量与血压，降低血浆钾离子浓度及肾素活性，刺激促红细胞生成素的表达，调控子宫容受性相关基因，还可逆转 PP242 诱导的 MUC1 上调。Fludrocortisone氟氢可的松 可用于先天性肾上腺皮质增生症、体位性低血压及肾上腺功能不全的相关研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (0.01-10 μg/μL; 12 h) 在浓度不超过 1 μg/μL 时，对 MIO-M1、ARPE19 和 661W 人视网膜细胞系无细胞毒性，仅在 10 μg/μL 浓度下的 MIO-M1 和 661W 细胞中观察到细胞活力下降[1]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μg/μL; 12 h) 可强效抑制 IL-1β 和 TNF-α 诱导的人 Müller 胶质细胞系 MIO-M1 中 CCL2、IL-6 和 IL-8 的 mRNA 表达[1]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μM; 24 h) 可在不改变糖皮质激素受体 (GR) 表达的情况下，上调 AHPs 中的盐皮质激素受体 (MR) 基因表达[2]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (0.5-2 μM; 24 h) 可在生长因子缺失的 AHP 中促进细胞存活与增殖，并减少细胞凋亡，其中 1 μM 为最适浓度[2]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μM) 可激活 AHPs 中的 cAMP/PKA/CREB 信号通路，这是其发挥促存活和促增殖作用所必需的[2]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μM) 可激活 PI3K/Akt 及 mTOR/p70S6K 信号通路，并使 GSK-3β 失活，这是其在生长因子缺失的 AHP 中发挥保护作用所必需的[2]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μM) 可通过促进存活与增殖、减少细胞凋亡、恢复 Akt/GSK-3β 磷酸化并阻断 Tau 过度磷酸化，保护 AHPs 免受 Aβ1-42诱导的毒性损伤[2]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (4-6 h) 可刺激显微分离的大鼠肾单位节段、小鼠肾单位节段及肾小管周细胞中的 Epo、HIF2α、HIF1α 和 PHD2 mRNA 表达，与基础状态相比显著升高[5]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (6 h, 72 h) 相对于基础状态可显著上调大鼠肾皮质中 Epo 蛋白的表达，但对大鼠肝脏中的 Epo 蛋白表达无此作用[5]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (4-6 h) 可刺激小鼠 MAL、CCD 和 OMCD 中 Epo 蛋白的产生，且在集合管 A 型闰细胞中存在特异性上调，其作用在 72 h 时降至基础水平[5]。

 

　　细胞活力检测 [1]

 

　　细胞系：

 

　　人 MIO‑M1 Müller 胶质细胞、ARPE19 视网膜色素上皮细胞、661W 视锥光感受器样细胞

 

　　浓度：0.01–10 μg/μL

 

　　孵育时间：12 小时

 

　　结果：

 

　　在所有测试浓度下，对 ARPE19 细胞的活力均无显著影响。

 

　　在 0.01、0.1、1 μg/μL 浓度下，MIO‑M1 和 661W 细胞活力无明显变化；

 

　　仅在最高浓度 10 μg/μL 时，会使 MIO‑M1 和 661W 细胞活力出现轻微但具有统计学意义的降低。

 

　　体内研究

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1 μg/μL; intravitreal injection (3 μL); single dose) 在小鼠光氧化视网膜变性模型中发挥神经保护作用，可维持视网膜结构与功能、减少光感受器细胞凋亡并抑制巨噬细胞浸润[1]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1.5 mg/kg; i.p.; twice on Days 4 and 5 of pregnancy) 可通过上调 LIF、HB-EGF、Msx.1 和 miRNA Let-7a 的表达并激活 ERK1/2-mTOR 通路，在不改变 MUC1 或 miRNA 223-3p 表达的情况下，调节妊娠 BALB/c 小鼠的子宫容受性[4]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (1.5 mg/kg; i.p.; twice on Days 4 and 5 of pregnancy) 与 PP242 (30 mg/kg) 联合给药可逆转 PP242 诱导的MUC1上调，并恢复妊娠BALB/c小鼠中关键子宫容受性基因 (LIF、HB-EGF、Msx.1、miRNA Let-7a) 的上调[4]。

 

　　Fludrocortisone氟氢可的松 (2.5 mg/100 g BW/day; i.p.; daily) 可在雄性 Sprague Dawley 大鼠中刺激肾脏 Epo mRNA 表达 (4 小时达峰值) 和 Epo 蛋白表达 (6 小时和 72 小时)，给药后 6 小时血浆 Epo 浓度出现具有统计学意义的升高[5]。

 

　　动物模型：C57BL/6J 小鼠（出生后 60 天）[1]

 

　　给药剂量：1 μg/μL

 

　　给药方式：玻璃体腔内注射；单次给药

 

　　结果：

 

　　与对照组相比，可维持视神经上方 1–2 mm 及 2–3 mm 处外核层的厚度；

 

　　使视网膜电图（ERG）的 a 波和 b 波反应显著升高；

 

　　与溶媒对照组小鼠相比，TUNEL 阳性的凋亡光感受器数量显著减少；

 

　　与溶媒对照组小鼠相比，视网膜下 IBA1 阳性巨噬细胞数量显著减少。

　　[1]. Racic T, et al. Anti-inflammatory and neuroprotective properties of the corticosteroid fludrocortisone in retinal degeneration. Exp Eye Res. 2021;212:108765.

 

　　[2]. Gesmundo I, et al. The Mineralocorticoid Agonist Fludrocortisone氟氢可的松 Promotes Survival and Proliferation of Adult Hippocampal Progenitors. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:66. Published 2016 Jun 16.

 

　　[4]. Hesam Shariati MB, et al. The effect of fludrocortisone on the uterine receptivity partially mediated by ERK1/2-mTOR pathway. J Cell Physiol. 2019;234(11):20098-20110.

 

　　[5]. Yasuoka Y, et al. Fludrocortisone氟氢可的松 stimulates erythropoietin production in the intercalated cells of the collecting ducts. Biochem Biophys Res Commun. 2018;503(4):3121-3127.