具有抗炎|神经保护的活性Nalmefene阿片受体调节剂

　　Nalmefene 是一种能透过血脑屏障的阿片受体调节剂，是 MOR 和 DOR 拮抗剂，也是 KOR 部分激动剂。Nalmefene 具有抗炎、神经保护的活性。Nalmefene 可用于减少酒精依赖性疾病的研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Nalmefene (0.01-300 μM；1.5-3.5 h) 在原代培养的星形胶质细胞中，可抑制乙醇刺激下 ROS 生成、iNOS 合成，并阻断 TLR4 信号通路以及 MAPKs 磷酸化、NF-κB 激活，减少细胞死亡[1]。

 

　　Nalmefene (0-300 μg/mL; 24 h) 在 RAW264.7 细胞，可促进 CD36 表达，并使 μ-、δ- 和 κ- 阿片受体的 mRNA 水平分别降低 73%、56% 和 39%[2]。

 

　　蛋白质印迹（Western Blot）分析 [1]

 

　　细胞系：经乙醇处理的原代培养星形胶质细胞

 

　　浓度：0.01、0.1、1 μM

 

　　孵育时间：先预处理 0.5 小时，再共孵育 1 小时

 

　　结果：抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达水平。

 

　　MCE 未独立验证上述方法的准确性，仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Nalmefene (0.1 mg/kg; 腹腔注射; 四天 2 次; 2 周) 在小鼠中，可预防乙醇诱导的神经炎症、髓鞘损伤和细胞凋亡，以及小鼠的饮酒偏好和摄入量[1]。

 

　　Nalmefene (1-3 mg/kg; 皮下注射; 21 天) 在高脂饮食的 ApoE KO 小鼠中加重动脉粥样硬化斑块的形成[2]。

 

　　Nalmefene (0.032-1 mg/kg; 腹腔注射; 单剂量) 在小鼠中对吗啡起到拮抗作用[3]。

 

　　动物模型：经乙醇处理的雌性 C57BL/6 小鼠 [1]

 

　　给药剂量：0.1 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射（i.p.）；连续注射 2 天，随后停药 2 天，以此周期持续 2 周

 

　　结果：

 

　　显著抑制乙醇处理诱导的、小鼠前额叶皮层（PFC）及纹状体 / 伏隔核（STR/NAcc）中炎症细胞因子、趋化因子和促炎介质的上调。

 

　　对上述脑区的髓鞘损伤及细胞死亡具有保护作用。

 

　　消除小鼠因间歇性乙醇处理导致的饮酒偏好及饮酒量增加。

 

　　抑制前额叶皮层（PFC）和纹状体 / 伏隔核（STR/NAcc）中与饮酒及成瘾行为相关的转录因子上调。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Montesinos J, et al. Nalmefene Prevents Alcohol-Induced Neuroinflammation and Alcohol Drinking Preference in Adolescent Female Mice: Role of TLR4. Alcohol Clin Exp Res. 2017 Jul;41(7):1257-1270.

 

　　[2]. Koga M, et al. Nalmefene, an opioid receptor modulator, aggravates atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E knockout mice by enhancing oxidized low-density lipoprotein uptake in macrophages. Biochem Biophys Rep. 2024 Mar 23;38:101688.

 

　　[3]. Osborn MD, et al. In vivo characterization of the opioid antagonist nalmefene in mice. Life Sci. 2010 Apr 10;86(15-16):624-30.