3-Deazaneplanocin A hydrochloride3-去氮腺嘌呤A盐酸盐

　　3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep hydrochloride)是一种有效的组蛋白甲基转移酶(EZH2)抑制剂。3-Deazaneplanocin A hydrochloride是一种有效的S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHCY)抑制剂。3-Deazaneplanocin A hydrochloride还具有抗正痘病毒(orthopoxvirus)和抗天花病毒活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)hydrochloride是一种有效的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。用3-Deazaneplanocin A hydrochloride(1.0μM)处理OCI-AML3细胞导致细胞在G0/G1期的积累显著增加(58.5%)伴随细胞周期S期(35.2%)和G2/M期(6.3%)细胞数减少(P<0.05)。用3-Deazaneplanocin A hydrochloride(200 nM至2.0μM)处理48小时，剂量依赖性抑制OCI-AML3和HL-60细胞的集落生长[1]。

 

　　3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)盐酸盐可降低EZH2的表达，尤其是在72小时后(例如PANC-1、MIA-PaCa-2和LPc006细胞中的EZH2分别降低48%、32%和36%)[2]。

 

　　3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)hydrochloride在PANC-1细胞中表现出最小的生长抑制。超过50%的这些细胞在最高浓度(20μM)暴露后仍在生长。MIA-PaCa-2和LPc006细胞更为敏感，IC0值分别为1.0±0.3和0.10±0.03μM[2]。3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)hydrochloride剂量依赖性地抑制NSCLC细胞系的细胞增殖，IC0值范围为0.08至0.24μM；相关产品推荐：Rifampicin是Bacterial抑制剂

 

　　体内研究

 

　　如果用3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)和LBH589(PS)处理，与用PS、3-Deazaneplanocin A hydrochloride处理相比，由于HL-60细胞而患有急性髓性白血病(AML)的NOD/SCID小鼠的存活率明显更高[1]。用生理盐水处理的大鼠的体重以时间依赖性方式逐渐增加(平均增长率=每天3.19%)。给药20 mg/kg 3-Deazaneplanocin A hydrochloride(DZNep)不仅在处理后的前三天显著降低大鼠的相对体重(-2.0%、-4.9%和-1.2%)，而且从给药后第4天开始，每天的体重增长率也被抑制到2.6%

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　获取并维持AML HL-60细胞。在含有10%的胎牛血清和1%的非必需氨基酸的α最小必需介质中培养OCI-AML-3细胞。为了分析3-脱氮奈普洛新A和PS诱导凋亡之间的协同作用，用3-脱氮奈普洛新A(100-750 nM)和PS(5-20 nM)按恒定比例处理细胞48小时。通过流式细胞仪确定凋亡细胞的百分比。每种药物组合的结合指数(CI)是通过Chou和Talalay的中位剂量效应得出的，使用商业软件Calcusyn[1]内的CI等式获得。推荐产品：利巴韦林Ribavirin是抗病毒剂

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。它们只是供参考。

 

　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　注射5百万个HL-60细胞到非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)女性小鼠的尾静脉中，并观察小鼠7天。以下治疗在每种治疗的7只小鼠群体中进行：仅载体，1毫克/千克的3-Deazaneplanocin A，10毫克/千克的PS，以及3-Deazaneplanocin A与PS的组合。治疗在第7天开始。3-Deazaneplanocin A每周两次（星期二和星期四）通过腹腔给药2周，然后停止。PS每周3天（星期一，星期三，星期五）给药4周。用Kaplan-Meier生存图表示尾静脉模型下小鼠的生存情况。

 

　　大鼠[4]

 

　　使用雄性Wistar大鼠。进行急性毒性研究以确定大鼠中的3-Deazaneplanocin A的无观察到不良效应浓度(NOAEL)。总共有20只大鼠被分为四组，每组五只。其中三组通过尾静脉分别注射了20，15，10毫克/千克体重(BW)的DZNep溶液。剩下的一组被作为对照组，注射生理盐水（0.9%的NaCl盐水）。然后根据获得的以下终点参数确定无载药DZNep的NOAEL。