MS67重复域蛋白降解剂

　　MS67是一种有效的选择性WD40重复域蛋白5(WDR5)降解剂，Kd为63 nM。MS67对其他蛋白质甲基转移酶、激酶、GPCR、离子通道和转运蛋白无活性。MS67显示出有效的抗癌作用。

 

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　　MS67重复域蛋白降解剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　MS67（0.001-1μM）在浓度低至1 nM时就能诱导WDR5的降解。MS67在所有六种混合系列白血病（MLL）-急性髓系白血病（AML）和四种胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中都能更有效地诱导WDR5的耗竭，且没有产生钩效应，并在PDAC细胞中呈浓度依赖性manner。

 

　　MS67在MV4;11和MIA PaCa-2细胞中减少了H3K4me2/3，而其他检查的组蛋白甲基化标记例如H3K9me3、H3K27me3和H3K36me3则没有受到影响。MS67有效抑制了与WDR5相关的基因表达程序和WDR5/MLL诱导的染色质上的H3K4甲基化。

 

　　MS67对两种最敏感的AML细胞系，MV4;11和EOL-1的GI50值分别为15 nM和38 nM。包括MV4;11、EOL-1、MOLM13、KOPN8、RS4;11和THP-1在内的MLL-r急性白血病细胞系对MS67敏感，而没有携带MLL-r的白血病细胞系（包括K562、HL60和由Hoxa9 plus Meis1转化的鼠AML细胞系）对MS67不敏感。推荐同靶点产品：ARV-771蛋白降解剂

 

　　MS67与VCB（VHL-Elongin C-Elongin B三元复合物）结合，其Kd为140 nM。

 

　　Western Blot分析

 

　　细胞系：MV4;11细胞

 

　　浓度：0.001μM,0.005μM,0.01μM,0.05μM,0.1μM,0.5μM,1μM

 

　　孵育时间：18小时

 

　　结果：在低至1 nM的浓度下诱导了WDR5的降解，DC50为3.7 nM。

 

　　这项研究使用MV4;11细胞系进行Western Blot分析。不同浓度的化合物（0.001μM,0.005μM,0.01μM,0.05μM,0.1μM,0.5μM,1μM）被添加到细胞中，并在孵育了18小时后进行分析。

 

　　结果显示，即使在浓度低至1 nM的情况下，该化合物也能够诱导WDR5的降解。此外，该化合物的DC50值（药物浓度引起一半最大效应的浓度）为3.7 nM，这表明它在较低的浓度下就能够产生显著的效果。

 

　　这些结果对于进一步研究该化合物在治疗相关疾病中的潜在作用具有重要意义。推荐同靶点产品：SD-36降解剂

 

　　体内研究

 

　　MS67（剂量为75 mg/kg；i.p.给药；每天两次；每周5天；连续20天）显著抑制了体内肿瘤的生长，并延长了接受治疗小鼠的寿命。

 

　　在单次腹腔注射（i.p.）75 mg/kg剂量的MS67后，Cmax达到约4.2μM，并且MS67的浓度在12小时内保持在0.5μM以上。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　动物模型：MV4;11 MLL-r AML异种移植小鼠

 

　　剂量：75 mg/kg

 

　　给药途径：i.p.给药；每天两次；每周5天；连续20天

 

　　结果：在体内抑制了肿瘤生长。

 

　　这些结果表明，MS67具有抗肿瘤活性，并能有效地抑制MV4;11 MLL-r AML异种移植小鼠中的肿瘤生长。