Simvastatin (MK 77333) 是一种HMGCR抑制剂
2025-07-10 
MCE
Simvastatin (MK 77333) 是一种具有口服活性的 HMG-CoA 还原酶 (HMGCR) 竞争性抑制剂， Ki 为 0.2 nM。Simvastatin 可减少胆固醇的合成，降低血液中的胆固醇水平。Simvastatin 对癌细胞表现出抗增殖活性，并能诱导细胞凋亡 (apoptosis)。
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别名：辛伐他汀；辛伐他丁; MK 733
体外研究：
Simvastatin 是一种无活性的药物前体，本身没有药物活性，必须在肝脏中代谢为羟基酸形式才能发挥作用。体外实验中，它可以被氢氧化钠（NaOH）激活。
1. 取 2 mg Simvastatin 溶于 50 μL 100% 乙醇中 (溶清);
2. 将 75 μL 的 0.1 N NaOH 添加到上述溶液中，50 °C 加热 (溶清)；
3. 用 HC| 调节 pH 到 7.2，然后加水定溶到 250 μL(溶清)。
Simvastatin 抑制小鼠 LM 细胞、大鼠 H4II E 细胞和人 Hep G2 细胞中的胆固醇合成，IC50 分别为 19.3 nM、13.3 nM 和 15.6 nM[1]。
Simvastatin 在 30 分钟内引起 Akt 473 位丝氨酸磷酸化的剂量依赖性增加，最大磷酸化发生在 1.0 μM[2]。
Simvastatin (1.0 μM) 增强内源性 Akt 底物内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 的磷酸化，抑制无血清培养基发生细胞凋亡并加速血管结构形成[2]。
Simvastatin 具有抗炎作用，能降低抗 CD3/抗 CD28 抗体刺激的来自类风湿关节炎血液的 PB 衍生单核细胞和滑液细胞的增殖，以及 10 μM IFN-γ 的释放[3]。
Simvastatin (10 μM) 还可阻断通过同源相互作用诱导的细胞介导巨噬细胞 TNF-γ 释放约 30%[3]。
Simvastatin (5 μM) 显著降低星形胶质细胞和神经母细胞瘤细胞中 ABCA1 的表达、星形胶质细胞中载脂蛋白 E 的表达，并增加 SK-N-SH 细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶 5 和糖原合酶激酶 3β 的表达[7]。
Simvastatin 具有抑制外泌体释放的能力[10]。
Simvastatin（32 和 64 μM；24、48 和 72 小时）抑制肿瘤细胞生长，停滞于 G0/G1 期[11]。
Simvastatin（32 和 64 μM；48 小时）诱导 HepG2 和 Huh7 细胞凋亡[11]。
体内研究：
Simvastatin 可抑制放射性标记的醋酸盐转化为胆固醇，口服给药的 IC50 为 0.2 mg/kg[1]。
对于喂食富含致动脉粥样硬化胆固醇饮食的兔子，Simvastatin（4 mg/天，口服，持续 13 周）可使胆固醇引起的总胆固醇、LDL 胆固醇和 HDL 胆固醇升高恢复到正常水平[4]。
Simvastatin（6 mg/kg）可增加喂食含有 0.25% 胆固醇的食物的兔子的 LDL 受体依赖性结合和肝脏 LDL 受体的数量[5]。
在喂食致动脉粥样硬化饮食的食蟹猴中，Simvastatin（20 mg/kg/天）导致病变中巨噬细胞含量减少 1.3 倍，血管细胞粘附分子-1、IL-1β 和组织因子表达减少 2 倍，同时病变平滑肌细胞和胶原蛋白含量增加 2.1 倍[6]。
Simvastatin（口服管饲；15 和 30 mg/kg；每日一次；14 天）治疗可减轻氧化损伤、TNF-a 和 IL-6 水平，并恢复线粒体酶复合物活性[12]。
参考文献：
[1]. Slater, E.E., et al. Mechanism of action and biological profile of HMG CoA reductase inhibitors. A new therapeutic alternative. Drugs, 1988. 36 Suppl 3: p. 72-82.
[2]. Kureishi, Y., et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med, 2000. 6(9): p. 1004-10.
[3]. Leung BP, et al. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J Immunol. 2003 Feb 1;170(3):1524-30.
[4]. Kobayashi M, et al. Preventive effect of MK-733 (simvastatin), an inhibitor of HMG-CoA reductase, on hypercholesterolemia and atherosclerosis induced by cholesterol feeding in rabbits. Jpn J Pharmacol. 1989 Jan;49(1):125-33.
[5]. Ishida F, et al. Comparative effects of simvastatin (MK-733) and CS-514 on hypercholesterolemia induced by cholesterol feeding in rabbits. Biochim Biophys Acta. 1990 Feb 23;1042(3):365-73.
[6]. Sukhova GK, et al. Statins reduce inflammation in atheroma of nonhuman primates independent of effects on serum cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Sep 1;22(9):1452-8.
[7]. Weijiang Dong, et al. Differential effects of simvastatin and CS-514 on expression of Alzheimer’s disease-related genes in human astrocytes and neuronal cells. J Lipid Res. 2009 Oct; 50(10): 2095-2102.
[8]. Liu Z, et al. Pretreatment Donors after Circulatory Death with Simvastatin Alleviates Liver Ischemia Reperfusion Injury through a KLF2-Dependent Mechanism in Rat. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3861914.
[9]. Ifergan I, et al. Statins reduce human blood-brain barrier permeability and restrict leukocyte migration: relevance to multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006 Jul;60(1):45-55.
[10]. Zhang H, et al. Advances in the discovery of exosome inhibitors in cancer. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):1322-1330.
[11]. Borna Relja, et al. Simvastatin inhibits cell growth and induces apoptosis and G0/G1 cell cycle arrest in hepatic cancer cells. Int J Mol Med. 2010 Nov;26(5):735-41.
[12]. Anil Kumar, et al. Neuroprotective potential of atorvastatin and simvastatin (HMG-CoA reductase inhibitors) against 6-hydroxydopamine (6-OHDA) induced Parkinson-like symptoms. Brain Res. 2012 Aug 30;1471:13-22.
