Ipatasertib是Akt抑制剂

　　Ipatasertib(GDC-0068)是一种口服有效的、高选择性和ATP竞争性泛Akt抑制剂，其对Akt1/2/3的IC50值分别为5、18、8 nM。Ipatasertib通过抑制Akt导致非p53依赖性的PUMA激活，从而同步激活FoxO3a和NF-κB。Ipatasertib还能诱导癌细胞凋亡(apoptosis)，抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。

 

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　　Ipatasertib是Akt 抑制剂生物活性

 

　　体外研究

 

　　Ipatasertib(10?M;12,24 h)在细胞实验中，通过非p53依赖性的PUMA激活抑制结肠癌细胞增殖。

 

　　Ipatasertib(1,5,10,20μM;24 h/10μM;3,6,12,24 h)在HCT116细胞中，以时间和浓度依赖的方式上调PUMA的表达。

 

　　Ipatasertib在野生型、p53?/?型,以及DLD1(p53突变)型HCT116细胞中增加PUMA的mRNA水平。

 

　　Ipatasertib(10?M;24 h)通过PUMA/Bax途径诱导HCT116细胞凋亡。

 

　　体内研究

 

　　Ipatasertib(30 mg/kg;p.o.;single daily for 15 consecutive days)在野生型和PUMA?/?型HCT116异种移植小鼠模型中显示出PUMA依赖性抗肿瘤活性。

 

　　动物模型:hct116 WT和PUMA-/-细胞异种移植裸鼠模型。

 

　　剂量:30mg/kg

 

　　给药方式:灌胃;每天一次，连续15天。

 

　　结果:以puma依赖性方式抑制肿瘤生长。