Lometrexol是抗GARFT抑制剂

　　Lometrexol (DDATHF) 是一种抗嘌呤类抗叶酸 (antifolate) 药，可抑制甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 (GARFT) 的活性，但不会引起可检测水平的 DNA 链断裂。Lometrexol 可以进一步抑制嘌呤从头合成，导致异常的细胞增殖，凋亡 (apoptosis) 和细胞周期停滞。Lometrexol 具有抗癌活性。Lometrexol 还是一种有效的人丝氨酸羟甲基转移酶 1/2 (hSHMT1/2) 抑制剂。

 

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　　Lometrexol是抗GARFT抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Lometrexol（DDATHF）与GART结合紧密，导致细胞内嘌呤核苷酸迅速且持久耗尽。

 

　　Lometrexol（1-30 μM；2-10小时）可在L1210细胞中引发快速且完全的生长抑制。

 

　　Lometrexol（1 μM；2-24小时）可导致小鼠白血病L1210细胞的细胞周期阻滞。

 

　　细胞活力检测

 

　　细胞系：小鼠白血病 L1210 细胞

 

　　浓度：1，30 μM

 

　　孵化时间：2，4，6，8，10 小时

 

　　结果：诱导快速且完全的生长抑制。

 

　　体内研究

 

　　Lometrexol（DDATHF；腹腔注射；15-60 mg/kg；在孕期的第7.5天）通过干扰嘌呤代谢，诱导神经管缺陷（NTDs），并以剂量依赖性的方式增加胚胎吸收和生长迟缓的速率。

 

　　Lometrexol（腹腔注射；40 mg/kg；在孕期的第7.5天）减少甘氨酸胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）活性，并改变ATP、GTP、dATP和dGTP的水平。

 

　　Lometrexol（腹腔注射；40 mg/kg；在孕期的第7.5天）引发神经管缺陷（NTDs）中异常的增殖和凋亡。

 

　　动物模型：C57BL/6小鼠（7-8周，18-20g）

 

　　剂量：15、30、35、40、45和60 mg/kg

 

　　给药方式和频次：在怀孕第7.5天进行腹腔注射

 

　　结果：以剂量依赖的方式增加了胚胎吸收率和生长迟缓的比例。