Dexamethasone是糖皮质激素受体激动剂

Dexamethasone (Hexadecadrol) 是糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor) 激动剂、凋亡诱导剂，和常见的实验动物的疾病诱导剂，可构建肌肉萎缩、高血压和抑郁模型。Dexamethasone 可抑制巨噬细胞中炎性 miRNA-155 外泌体的产生，显著降低中性粒细胞以及单核细胞的炎症因子表达。Dexamethasone 还有潜力用于 COVID-19 的研究。

 

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别名：地塞米松; Hexadecadrol; Prednisolone F

 

 

体外研究：

Dexamethasone (Hexadecadrol) 调节多种转录因子，包括激活蛋白-1、核因子-AT 和核因子-kB，从而激活和抑制参与炎症反应的关键基因[1]。

Dexamethasone 有效抑制 A549 细胞释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，EC50 为 2.2 nM。Dexamethasone (EC50=36 nM) 诱导 β2 受体的转录被发现与糖皮质激素受体 (GR) DNA 结合相关，发生率高 10-100 倍浓度高于抑制 GM-CSF 释放。Dexamethasone (IC50=0.5 nM) 抑制 3×κB (NF-κB、IκBα 和 I-κBβ)，这与抑制 GM-CSF 释放有关[2]。

 

体内研究：

根据 Dexamethasone (DEX) 的血液和多组织浓度-时间曲线，发现其组织分布没有重大性别差异。血细胞与血浆分配 (0.664) 和血浆游离分数 (0.175) 中等，广泛分布在肝脏中 (Kp=6.76)。可能是由于 P-糖蛋白介导的外流，与预期的高渗透性相比，大脑中 DEX 的浓度非常低[5]。

Dexamethasone (DEX) 可用于动物建模，构建肌肉萎缩、高血压和抑郁模型。

 

 

1. 诱导肌肉萎缩[6][7]

致病原理

糖皮质激素是骨骼肌蛋白降解和上调泛素蛋白酶体途径的重要介质。Dexamethasone 通过结合糖皮质激素受体诱导胫骨前肌蛋白降解，导致肌肉萎缩。

具体造模方法：

Mice: C57BL/6 • male • 6-week-old

Administration: 5 mg/kg • ip • once daily for 2 weeks

造模成功指标

分子变化：指标增加项--C2C12 泛素连接酶、MuRF1、Atrogin-1、Cbl-b、p-Foxo1、p-Foxo3a。其他--导致 C 肌管蛋白降解。糖皮质激素受体易位至细胞核。

表型观测：前肌、腓肠肌、股四头肌和比目鱼肌测重减少。骨骼肌与体重的比值下降。

同类产品 Betamethasone (HY-13570)

拮抗产品 Glabridin (HY-N0393)

 

2. 诱导高血压[8][9]

致病原理

诱发高血压 (HT) 的潜在机制尚不清楚。

具体造模方法：

Rat: Sprague-Dawley • Male • 200-300 g

Administration: 20 μg • sc • once daily from days 5 to 16 • control rats: saline with 0.1 mL/100 g/day from days 1 to 16 (po) or 0.2 mL/rat/day (sc).

Dog: 10.1-19.1 kg • average=13.7 kg

Administration: 0.5 mg/kg • po • once daily for 10 days

造模成功指标

血流动力学：中枢血流动力学中 MAP、收缩压、舒张压、TPR 水平升高。总外周阻力、血压、心房钠尿肽以及对去甲肾上腺素的升压反应在全身和肾脏血流动力学中显着增加。

行为观测：犬表现出明显的排钠利尿作用。

拮抗产品 Saralasin (HY-P0205); Prazosin (HY-B0193)
 

3. 诱导抑郁行为[10][11]

致病原理

星形胶质细胞是重度抑郁症 (MD) 的一个关键特征，糖皮质激素表达减少会导致星形胶质细胞数量减少。 长期使用 Dexamethasone 处理会导致啮齿类动物出现一系列类似抑郁症的症状。

具体造模方法：

Rat: Sprague-Dawley • Male • 200-250 g

Administration: 1 mg/kg • po • once daily every other day for 5 months

Note

(1) 制备 3% (w/v) 处理溶液，并通过 0.45 μm 醋酸纤维素过滤器过滤。

(2) 开始处理前 4 天，老鼠不应该接触除此之外的任何其他水源。

(3) 第 4 天，将处理液换成水，喂食 3 天，使小鼠暂时恢复。第 7 天称重并进行行为实验。

Mice: C57BL/6 • Male • 9-10 weeks old • 23-25 g

Administration: 4 mg/kg • ip • once dailly for 21 days

造模成功指标

代谢变化：大鼠血清皮质醇水平 ↑。

行为观测：强迫游泳测试（FST）期间的不动时间 ↑。蔗糖偏好测试中对蔗糖的偏好 ↓。

拮抗产品 Amitriptyline (HY-B0527)

 

 

参考文献

[1]. LaLone CA, et al. Effects of a glucocorticoid receptor agonist, Dexamethasone, on fathead minnow reproduction, growth, and development. Environ Toxicol Chem. 2012 Mar;31(3):611-22.  

[2]. Adcock IM, et al. Ligand-induced differentiation of glucocorticoid receptor (GR) trans-repression and transactivation: preferential targetting of NF-kappaB and lack of I-kappaB involvement. Br J Pharmacol. 1999 Jun;127(4):1003-11  

[3]. Ballabh P, et al. Neutrophil and monocyte adhesion molecules in bronchopulmonary dysplasia, and effects of corticosteroids. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004 Jan;89(1):F76-83.  

[4]. Yun Chen, et al. Glucocorticoids inhibit production of exosomes containing inflammatory microRNA-155 in lipopolysaccharide-induced macrophage inflammatory responses. Int J Clin Exp Pathol 2018;11(7):3391-3397.

[5]. Song D, et al. Physiologically Based Pharmacokinetics of Dexamethasone in Rats. Drug Metab Dispos. 2020 Sep;48(9):811-818.  

[6]. Yoshioka Y, et al. Glabridin inhibits dexamethasone-induced muscle atrophy. Arch Biochem Biophys. 2019 Mar 30;664:157-166.  

[7]. Troncoso R, et al. Dexamethasone-induced autophagy mediates muscle atrophy through mitochondrial clearance. Cell Cycle. 2014;13(14):2281-95.  

[8]. Ong SL, et al. Hemodynamics of dexamethasone-induced hypertension in the rat. Hypertens Res. 2009 Oct;32(10):889-94.  

[9]. Nakamoto H, et al. Characterization of alterations of hemodynamics and neuroendocrine hormones in dexamethasone induced hypertension in dogs. Clin Exp Hypertens A. 1991;13(4):587-606.  

[10]. Mesripour A, et al. The effect of vitamin B6 on dexamethasone-induced depression in mice model of despair. Nutr Neurosci. 2019 Oct;22(10):744-749.