ADU-S100 ammonium salt激活剂

　　ADU-S100 ammonium salt （MIW815 ammonium salt） 是干扰素基因刺激物的激活剂 （STING），具有有效的抗肿瘤和免疫活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　ADU-S100ammonium salt具有提高稳定性和亲脂性的几个特性，与内源性和病原体衍生的环二核苷酸（cdn）相比，可以显著增加STING信号传导。

 

　　ADU-S100显示THP-1人单核细胞中I型IFN的产生比CDA增强。相比之下，双硫代、混合连锁环二核苷酸（CDN）衍生物（ML RR-CDA、ML RR-S2 CDG和ML RR-S2 cGAMP）能激活所有5个hSTING等位基因，包括难降解的hSTINGREF和hSTINGQ等位基因。与内源性ML cGAMP和TLR3激动剂poly I:C相比，ADU-S100诱导IFN-β和促炎细胞因子TNF-α、IL-6和MCP-1在摩尔当量基础上的最高表达。ADU-S100在小鼠骨髓巨噬细胞（BMM）中诱导STING聚集，诱导TBK1和IRF3磷酸化。与ML cGAMP相比，ADU-S100诱导的IFN-α水平显著升高。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　ADU-S100比内源性ML cGAMP具有更高的抗肿瘤控制作用。ADU-S100化合物在B16荷瘤小鼠中进行了剂量反应，确定了最佳抗肿瘤剂量水平，该剂量水平也能激发最大的肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞反应，并将长期生存率提高到50%。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　冷冻保存的hPBMCs解冻，每孔1×106细胞在RPMI培养基中添加10% FBS, 1%非必需氨基酸，1%青霉素/链霉素，l -谷氨酰胺，10 mM HEPES缓冲液，1 mM丙酮酸钠，0.055 mM β-ME, 37°C, 5% CO2。用10 μM ADU-S100或ML cGAMP刺激细胞6小时，收集上清液。将上清液稀释1:2，使用流式细胞仪头阵列（CBA） Human Flex Set检测IFN-α蛋白。使用FACSVerse细胞仪收集数据，并使用FCAP Array Software进行分析。

 

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　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　WT C57BL/6小鼠接种5×104 B16。左侧F10个细胞（n=8）。当肿瘤体积为100 mm3时，小鼠接受ML RR-S2 CDG （25 μg）， ADU-S100 （50 μg）或HBSS作为对照的三次IT剂量。WT C57BL/6小鼠接种5×104 B16。左侧F10个细胞（n=5）。当肿瘤体积为100 mm3时，他们分别接受5、25、50或100 μg的ADU-S100或HBSS作为对照。WT C57BL/6小鼠接种5×104 B16。左侧F10个细胞（n=8）。当肿瘤体积为100 mm3时，他们接受3次100 μg ADU-S100或HBSS的IT剂量作为对照。治疗在第13、17和20天进行，每周进行两次肿瘤测量。结果显示为Log-rank （Mantel-Cox）检验的生存率（A和C）。

 

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