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XAV-939

  XAV-939是端锚聚合酶 (tankyrase (TNKS)) 抑制剂,也是间接的 Wnt/β-catenin signaling 抑制剂。抑制 TNKS1 和 TNKS2 的 IC50 分别为 5 和 2 nM。

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  XAV-939生物活性

  体外

  XAV939(1μM)强烈抑制SW480细胞中的STF活性,Wnt3a刺激HEK293细胞中的STF活性,但不影响CRE,NF-κB或TGF-β荧光素酶报告基因。XAV939通过HEK293细胞中的端锚聚合酶抑制来调节轴蛋白水平。XAV939(0.5μM,1.0μM)降低人类淋巴母细胞中相对DMSO对照的50%DNA-PKcs蛋白水平。 XAV939诱导第二波心肌细胞基因表达,如Wnt抑制后2至4天Mesp1和Isl1表达增加,以及XAV939加入后4至6天Nkx2.5表达增加所示。XAV-939(10 nM)对IL-1β诱导的SW 1353细胞中MMP-13水平升高具有抑制作用。

  体内

  XAV-939(3 mL,10 nM)对大鼠OA模型中升高的MMP-13水平具有抑制作用。 XAV-939(1mg / mL,i.p。)改善由IMQ诱导的牛皮癣样皮肤病。XAV-939导致IMQ诱导的表皮增生(由棘皮症表现)和小鼠皮肤炎症浸润显着减少

  实验参考方法

  XAV-939激酶测定

  为了评估化合物对TNKS自身PARsylation的影响,将含有SAM结构域和TNKS2的PARP结构域的aμMGST融合蛋白(aa 872-1166)与5μM生物素-NAD +和2μMXAV939或LDW643在30℃混合。°C 2.5小时。 通过SDS-PAGE分离样品并用链霉抗生物素蛋白AlexaFluor680探测。 为了评估axin的PARsylation,将重组全长TNKS2(在细菌中表达/纯化为N-末端His-标记的蛋白质)与生物素-NAD +存在下与GST-axin 1(1-280)一起孵育,有或没有XAV939。使用链霉抗生物素蛋白-HRP解析和探测产物,并使用AlphaInnotech成像仪成像。为了评估XAV939,IWR-1-enod,IWR-1-exo和ABT-888对TNKS2自身PARsylation的影响,将His标记的全长TNKS2与5μM生物素-NAD +和3mM指示物一起孵育。 化合物。 用链霉抗生物素蛋白-HRP解析和探测产物。 基于LC / MS的PARP1,PARP2,TNKS1和TNKS2的高通量自动PARsylation测定被设置为在小分子抑制剂存在下监测烟酰胺(PARsylation反应的副产物)的形成。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

  细胞分析

  将人SW1353软骨肉瘤细胞接种在96孔板(1×10 4细胞/孔)中并用淫羊藿苷(0,5,10,20,40,80或100μM)处理。 24小时后,向每个孔中加入20μLMTT(在PBS中5mg / mL),并将板在37℃下再孵育4小时。 然后除去上清液,向每个孔中加入150μL二甲基亚砜。 将板摇动10分钟后,使用ELISA读数器记录在570nm处测量的光密度值。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

  Animal Administration

  将C57BL / 6J小鼠保持在无特定病原体的条件下。 XAV-939以1mg / mL的剂量腹膜内注射,每天一次,连续7天IMQ治疗(注射体积100μL)。 对照小鼠注射100μL10%DMSO / 90%0.9%NaCl,XAV-939的溶剂。 为了改善在这些实验研究中观察到的任何小鼠的痛苦,通过吸入CO 2使它们安乐死。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考

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