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Azaindole 1

    Azaindole 1是有口服活性,ATP-竞争型的 ROCK 抑制剂,对ROCK-1 和 ROCK-2 的 IC50 值分别为0.6 和 1.1 nM。
 
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    Azaindole 1生物活性
 
    体外
 
    Azaindole 1是人类ROCK-1和ROCK-2的高效抑制剂,IC 50分别为0.6和1.1 nM,并且还抑制小鼠ROCK-2或大鼠ROCK-2,IC 50为2.4和0.8 nM , 分别。Azaindole 1还抑制受体酪氨酸激酶TRK和FLT3,IC 50分别为252和303 nM,但显示MLCK和ZIP激酶的轻微抑制,IC 50分别为7.4μM和4.1μM。Azaindole 1在体外诱导血管舒张,并以浓度依赖性方式抑制苯肾上腺素诱导的兔隐动脉收缩,IC 50值为65 nM 。
 
    体内
 
    Azaindole 1(0.03,0.1,0.3 mg / kg,iv)导致麻醉的正常血压大鼠的血压呈剂量依赖性和持久性降低。Azaindole 1(3和10 mg / kg,po)在正常血压和高血压大鼠中剂量依赖性地持续降低血压,并且在高血压大鼠中甚至在1mg / kg时也显示出这种作用。Azaindole 1(0.1和0.3 mg / kg,静脉推注)以剂量相关的方式引起平均动脉血压降低,并且仅导致麻醉犬心率的中度和剂量依赖性增加。
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    将人ROCK-1和ROCK-2,鼠ROCK-2,人ZIP激酶和人MLC激酶(MLCK)(aa1425-1771)与测试化合物在0.05mL 50mM Tris / HCl,pH 7.5中预孵育10分钟,1mM的EDTA,5个摩尔MgCl 2和0.06%CHAPS或50mM HEPES,pH为7.4,10mM的乙酸镁,1mM的二硫苏糖醇,0.3mM的氯化钙2,1μM钙调蛋白(MLCK)。使用下列肽的底物:RRLSSLRA(ROCK; S6肽),KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK(ZIP激酶;长S6肽)和KKRAARATSNVFA(MLCK; MLC肽)。与二甲基亚砜(DMSO)(0.1%终浓度)或增加量的Azaindole 1(最终浓度0.1 nM-3μM)预温育10分钟后),用[ 33 P] ATP(3000mCi / mmol)(10μM)开始测定。温育20分钟后,通过在95℃温育10分钟终止反应。在10000g离心1分钟后,将每个孵育的等分试样点在纸垫上。将纸干燥,随后在蒸馏水中洗涤两次。干燥后,用闪烁体涂布纸并计数放射性。使用GraphPad Prism通过非线性回归分析抑制曲线。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    动物管理局
 
    将体重300-350g的雄性Wistar大鼠腹膜内(ip)用硫喷妥钠100mg / kg麻醉。进行气管切开术并将导管插入股动脉以进行血压和心率测量,并插入股静脉以进行试验药物给药。用室内空气对动物进行通风,并控制它们的体温。Azaindole 1以0.03-0.1mg / kg的剂量在Transcutol / Cremophor EL /生理盐水(19/10/80 = v / v / v)的溶液中静脉内(iv)给药。将不含测试药物的载体Transcutol / Cremophor EL /生理盐水(19/10/80 = v / v / v)用作对照。施用的体积为1mL / kg。每组治疗6只动物。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考

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