Tipifarnib

    Tipifarnib是一种具有潜在抗肿瘤活性的非拟肽喹啉酮。Tipifarnib抑制法尼基转移酶 (FTase)，IC50为0.6 nM。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    与DMSO处理的LGLT细胞相比，Tipifarnib（5μM）导致药物处理的凋亡细胞百分比显着更高。使用来自健康供体的T细胞，Tipifarnib以时间依赖性方式降低IFNγ阳性细胞的百分比。与DMSO相比，Tipifarnib降低了沉淀物中活化的Ras的量。Tipifarnib在浓度小于10nM时对克隆MDS造血作用具有选择性体外毒性，其效果在白细胞祖细胞中更为突出。这种作用不是由于细胞凋亡诱导，因为正常和MDS祖细胞在暴露于Tipifarnib后72小时内显示出相当的DiOC3和膜联蛋白V表达。在E2存在下将Tipifarnib与10nM 4-OH-三苯氧胺组合可降低IC 50从400到50 nM的8倍。Tipifarnib诱导U937细胞凋亡。此外，Tipifarnib抑制分离的人类法呢基转移酶用于核纤层蛋白B肽和K-RasB肽，IC 50分别为0.86 nM和7.9 nM。

 

    体内

 

    Tipifarnib具有适用于患者的适度毒性和小鼠移植物抗宿主病的有效减少，并且它可以显着减少移植物抗宿主病，而不会对免疫重建产生负面影响。与单独使用任一种药物相比，联合用他莫昔芬和Tipifarnib（50 mg / kg，po）治疗可产生更大的肿瘤生长抑制作用。E2剥夺和Tipifarnib组合导致比E2剥夺或单独的Tipifarnib更大的生长抑制。与单用他莫昔芬或Tipifarnib相比，他莫昔芬和Tipifarnib的组合导致Ki-67显着降低。与对照相比，单独的Tipifarnib也降低了CTI。他莫昔芬联合Tipifarnib或Tipifarnib联合E2戒断治疗最有效的方法是降低CTI（分别为0.8和0.7），这可能是肿瘤体积减少的原因。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    将类固醇耗尽的细胞以约1×10 4的密度接种到12孔板中在葡聚糖包被的木炭培养基中，以每孔4,000个细胞的密度/孔或96孔板进入96孔板。24小时后，单独或组合用E2加抑制剂处理单层。将12孔板处理6天，每天更换。然后使用Z1 Coulter计数器确定细胞数。用单剂量处理96孔板并放置96小时，此时使用如前所述的溴化3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鎓测定法测量细胞活力。Tipifarnib和4-OH-三苯氧胺之间的相互作用通过Chou和Talalay描述的中值效应图法分析。组合指数的计算考虑了非固定药物比例，并且基于两种药物的作用对于严格检测协同作用而言是相互非排他性的假设。组合指数<1表示协同作用，组合指数= 1表示加和性，组合指数> 1表示拮抗作用。实验重复三次。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    将雌性切除卵巢的Ncr foxhead裸鼠保持在无菌条件下，自由获取食物和水。通过植入来自已建立的肿瘤的2mm直径肿瘤片段来启动MCF-7异种移植物。通过id注射17β-雌二醇颗粒（剂量1.7mg，持续60天）通过E2补充维持肿瘤生长。一旦肿瘤直径达到7毫米，小鼠随机接受载体[20％w /vβ-环糊精（pH 2.5）用于Tipifarnib，50％PEG 300,50％H 2对于他莫昔芬，Tipifarnib（50 mg / kg每日两次），他莫昔芬（20 mg / kg）或Tipifarnib和他莫昔芬的组合，每1 mL滴加1N HCl 1 + HCl。两个进一步的治疗臂用于评估E2戒断（去除E2沉淀）或E2戒断与Tipifarnib（50mg / kg每天两次）联合的效果。所有药物通过口服强饲法每天连续5天给药，然后是2天的休息期，共19天。实验进行两次，得到相似的结果; 因此，将增长数据组合起来进行统计分析。每组中有六只荷瘤动物，并且在第19天收获所有肿瘤。使用公式a×b 2计算肿瘤体积×π/ 6，其中a和b是正交肿瘤直径，并表示为治疗开始时体积的百分比（相对肿瘤体积）。使用Kruskal-Wallace检验计算总体统计学差异，并使用Mann-Whitney检验计算各个治疗组之间的统计学差异。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考