Cilengitide-EMD 121974整合素抑制剂
2019-07-03 
MCE小分子
Cilengitide是有效，选择性的αvβ3 和αvβ5受体整合素抑制剂，IC50分别为4和79 nM。
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Cilengitide的生物活性
体外
Cilengitide（EMD 121974）是α v β 3和α v β 5整联蛋白受体拮抗剂。在评估人黑色素瘤M21或UCLA-P3人肺癌细胞系的细胞粘附研究中，Cilengitide抑制整合素介导的与玻连蛋白的结合，IC 50为0.4和0.4μM [1]。Cilengitide的体外治疗浓度大于1μM，显示出浓度和时间依赖性细胞毒性作用。然而，较低剂量的Cilengitide单一疗法（0.1和0.5μM）不会引起U87MG和U251MG细胞的有效死亡。在U87MG细胞中观察到显着的细胞毒性作用，其中加入1μMCilengitide与Belotecan单一疗法组合，浓度为6.25nM。与较低浓度的Cilengitide（1μM）相比，较高浓度的Cilengitide（5和25μM）不会显着增加U87MG和U251MG中的细胞死亡[2]。
体内
在携带M21-L黑色素瘤的裸鼠中，Cilengitide以10,50和250μg腹膜内注射剂量每周三次，显示抑制肿瘤生长，肿瘤体积均减少（分别为55％，75％和89％）与对照组相比，肿瘤重量（分别为23％，38％和61％）。在所研究的大鼠模型中，ipCilengitide的全身药代动力学不受单独Cilengitide的ILP或Cilengitide加美法仑，TNF或两者的ILP的影响。在给药10分钟内，系统性Cilengitide水平达到约20μg/ mL（约35μM），并在第一小时内持续升至约40μg/ mL（约70μM）。此后血清中的Cilengitide水平下降，消除半衰期为2.1小时。
Cilengitide的实验参考方法
细胞分析
通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测量两种药物Belotecan和Cilengitide的细胞毒性。将U87MG和U251MG细胞以每孔4×10 3个细胞的密度接种在96孔板中以允许粘附过夜。此后，用浓度为0,0.1,0.5,1,5和25μM的Cilengitide和浓度为0,6.25,12.5,25,50和100nM的Belotecan处理细胞。所有可能的浓度组合用于评估Cilengitide和Belotecan的组合治疗效果。3天后，将10μLCCK-8溶液加入板的每个孔中，并将板在培养箱中孵育3小时（37℃; 5％CO 2））。在酶标仪中在450nm处测量样品板的光密度（OD）。通过计算每个样品中特定OD与对照的OD比率来评估肿瘤细胞的活力。每个实验一式四份进行。将这些值平均并相对于对照标准化以产生剂量 - 反应曲线。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
Animal Administration
小鼠
将8周龄的雄性Balb / c-nu小鼠随机分为4组：对照组（n = 10），Cilengitide组（n = 10），Belotecan组（n = 10）和组合组（n = 10）。西仑吉利以每天20mg / kg的剂量腹膜内给药，Belotecan以每10天10mg / kg的剂量给药。计算最佳剂量。对照组动物仅注射盐水。单剂量的药物包括3秒输注，体积为3mL / kg。在肿瘤细胞植入后第7天开始药物治疗16天。在植入肿瘤细胞后1个月处死一半动物用于肿瘤体积分析，并且观察其余动物另外2个月以分析存活。
大鼠
雄性近交布朗挪威大鼠（250-300g）在分离肢体灌注前2小时和3小时腹膜内注射50mg / kgCilengitide或盐水。大鼠用于研究在ILP程序本身之前和之后，在有或没有额外ip施用Cilengitide的情况下灌注各种组合的美法仑，TNF和Cilengitide的效果。在知识产权管理前后ILP是为了优化饱和可用αVβ 3和αVβ 5整合。盐水在ip和灌注设置中用作对照。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
