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Tacrolimus

  Tacrolimus是一种具有强效免疫抑制特性的大环内酯。 他克莫司与FK506结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin phosphatase)。

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  生物活性

  体外

  他克莫司(FK506)抑制钙依赖性事件,例如IL-2基因转录,NO合酶活化,细胞脱粒和细胞凋亡。 他克莫司还通过与激素受体复合物中包含的FKBP结合来增强糖皮质激素和孕酮的作用,从而防止降解。 该试剂可以类似于CsA所证实的方式增强TGFβ-1基因的表达。 Tacrolimus抑制了响应T细胞受体结扎的T细胞增殖[1]。 用低浓度的他克莫司(FK506,10μg/ L)治疗不会显着影响MH3924A细胞的增殖(P = 0.135)。 用更高浓度的他克莫司(100-1,000μg/ L)处理后,MH3924A细胞的增殖显着增强(P <0.01)。 用任何浓度(10,50或100μg/ L)的AMD3100治疗对MH3924A细胞增殖无明显影响(P> 0.05)。 然而,当不同浓度的AMD3100与100μg/ L他克莫司合用时,MH3924A细胞的体外增殖增加(P <0.01)[3]。

  体内

  通过在第10天至第16天或第23天给予他克莫司至硫酸葡聚糖钠(DSS)处理的小鼠,研究了他克莫司对结肠炎的进展和持续的治疗效果。在第17和24天,结肠长度显着缩短,并且结肠重量 在DSS处理的对照动物中比在正常动物中显着更高。 此外,对照组每单位长度的结肠重量是正常组的两倍多。 虽然与对照组相比,用他克莫司治疗7和14天均显着抑制DSS治疗动物中每单位长度的结肠重量增加,但该治疗实际上并未恢复结肠缩短。 此外,他克莫司对单位长度结肠重量增加的抑制作用在14天而不是7天治疗时更为明显,如抑制百分比所示(59%对28%)

  实验参考方法

  细胞分析

  通过MTT测定确定肿瘤细胞增殖。 简而言之,在MH3924A细胞达到对数生长期后,将96-mL细胞悬浮液以1×10 4细胞/ mL加入到96孔板的每个孔中,并在含有10%FBS,10μg/ L血管的DMEM中培养。 内皮生长因子和0.1 g / L肝素24 h。 当建立贴壁生长时,不同浓度的他克莫司(10,100和1,000μg/ L),AMD3100(10,50和100μg/ L)和他克莫司(0和100μg/ L)+ AMD3100(0,10,50) 将100μg/ L和100μg/ L加入板中。 仅在培养基中培养的未处理细胞用作对照。 培养48小时后,加入10μLMTT(5g / L),每孔孵育6小时; 然后,加入150μL/孔DMSO,然后在分光光度计读数器上测量570mm处的吸光度。 每个孔测量三次,每个样品一式三份进行测定。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

  Animal Administration

  小鼠

  将6周龄雄性C57BL / 6J小鼠维持在温度和湿度受控的房间中,具有12小时的明暗循环。 对于多剂量给药研究,将结肠小鼠(n = 10)以30mg / kg口服施用他克莫司7天(第10天至第16天)或14天(第10天至第23天)。 使用相同的方案给予对照(n = 10)和正常组(n = 5)安慰剂。 他克莫司或安慰剂以10mL / kg施用。 在最后一次给药后的第二天通过CO 2吸入使小鼠安乐死。 对于单次给药研究,在第7天,第10天,第17天或第24天,以30mg / kg口服施用他克莫司或在第7,10,17或24天口服施用安慰剂(n = 8)。使用相同的方案给予正常小鼠(n = 4)安慰剂。 。 在给药后8小时通过CO 2吸入使小鼠安乐死。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

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