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NVP-CGM097 sulfate抑制剂

    NVP-CGM097是有效,选择性的MDM2抑制剂;IC50值为1.7 nM。
 
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    NVP-CGM097的生物活性
 
    体外研究
 
    NVP-CGM097以1.7 nM 的IC 50结合人MDM2,并显示出比MDM4高的选择性(IC 50 = 2000 nM)。NVP-CGM097的效力大约是Nutlin-3a(IC 50 = 8 nM)的四倍。此外,NVP-CGM097对Bcl-2:Bak,Bcl-2:Bad,Mcl-1:Bak,Mcl-1:NOXA,XIAP:BIR3和c-IAP:BIR3蛋白相互作用没有显着活性。NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时使p53空细胞保留35-58倍的差异。NVP-CGM097能够使用IC 50将野生型p53大量重新分布到细胞核中为0.224μM,表明其抑制活细胞中p53:MDM2相互作用的能力。NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖,同时使p53空细胞保留35-58倍的差异。NVP-CGM097抑制剂HCT116(p53 WT / WT),IC 50为454±136 nM。
 
    体内研究
 
    NVP-CGM097能够抑制p53和MDM2之间的相互作用,并在MDM2扩增的SJSA-1人肿瘤模型中重新激活p53途径,这通过p21 mRNA水平的升高来判断,p21 mRNA是p53活性的药效学指标。发现在以30 mg / kg剂量给药的荷瘤大鼠中,p21 mRNA水平与NVP-CGM097的水平同时增加。PD反应是双相的,可延长至24小时。还在肿瘤样品中评估了其他p53靶基因,例如MDM2和PUMA mRNA水平,并显示出相似的行为。NVP-CGM097的每日治疗剂量依赖性,并显着抑制大鼠SJSA-1肿瘤的生长。它促进20 mg / kg的稳定疾病,这与血浆AUC 0-24有关163μM?h。静脉给药后,NVP-CGM097的总血液清除率(CL)为:小鼠每公斤5 mL / min,大鼠每公斤7 mL / min,狗每公斤3 mL / min,每公斤4 mL / min为猴子。在啮齿动物和猴子中,表观终末半衰期(t 1/2)较长(6-12小时),而在犬中则较长(20 h)。口服给药后,NVP-CGM097被吸收良好,在所有测试物种中,T max在1至4.5 h之间发生。
 
    NVP-CGM097的实验参考方法
 
    细胞分析
 
    两对细胞系用于评估NVP-CGM097 p53依赖性抗增殖作用:(1)一对表达野生型p53或敲除p53基因的HCT116细胞系,(2)一对非等基因的HCT116细胞系。骨肉瘤细胞系要么内源性表达野生型p53并针对MDM2(SJSA-1细胞)扩增,要么对p53(SAOS-2细胞)无效。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    携带SJSA-1肿瘤皮下异种移植的雌性无胸腺大鼠(n = 5-12)每周5、10、20或30 mg / kg或每周一次在周一,周三和周五(3qw M,W, F)口服30或70 mg / kg持续14天。在研究结束时确定血浆AUC。正数表示肿瘤生长抑制(T / C)的百分比;负数表示肿瘤消退的百分比。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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