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Ponatinib抑制剂价格

    Ponatinib是一种有效的,可口服的多靶点激酶抑制剂,抑制Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM, 1.1 nM,1.5 nM,2.2 nM和5.4 nM
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    Ponatinib的生物活性

    体外研究

    Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL(IC50:0.37nM),ABLT315I(IC50:2.0nM)和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体(IC50:0.30-0.44nM)。Ponatinib还抑制SRC(IC50:5.4nM)和受体酪氨酸激酶的VEGFR,FGFR和PDGFR家族成员。Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba / F3细胞的增殖(IC50:0.5nM)。 所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib(IC50:0.5-36 nM)仍然敏感,包括BCR-ABLT315I(IC50:11 nM)。 Ponatinib(AP24534)抑制FLT3,KIT,FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性,IC50值分别为13,13,2和1nM。 Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化,IC5??0值在0.3至20nM之间。 与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致,Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力,IC50值为0.5至17nM。 相反,抑制RS4的IC50;表达天然(未突变的)FLT3的11个细胞超过100nM。

    体内研究

    在其中小鼠注射Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞的存活模型中,以高达300mg / kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。 相比之下,使用Ponatinib(AP24534)治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。 Ponatinib以5,15和25mg / kg口服给药19天,将中位存活时间延长至19.5,26和30天,分别与载体治疗小鼠的16天相比(所有三个剂量水平p <0.01)。 在异种移植模型中进一步评估Ponatinib(AP24534)的抗肿瘤活性,其中将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。 与载体治疗的小鼠相比,Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,每日口服10和30mg / kg时肿瘤生长受到显着抑制(%T / C分别为68%和20%; 两种剂量水平均p <0.01)。 每日口服50mg / kg Ponatinib引起显着的肿瘤消退(%T / C = 0.9%,p <0.01),与治疗开始时相比,最终测量的平均肿瘤体积减少96%。 在研究期间,Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性; 对于10,30和50mg / kg剂量组,体重的最大降低分别<5%,<5%和<12%,没有明显毒性的迹象。 将Ponatinib(1-25mg / kg)口服给药,每天一次,持续28天,给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。 Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。 给予1 mg / kg(最低剂量)可显着抑制肿瘤生长(TGI = 46%,P <0.01),2.5 mg / kg或更高剂量可导致肿瘤消退

    Ponatinib的实验参考方法

    细胞分析

    将Ba / F3细胞系分布在96孔板(4×103细胞/孔)中,并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是:对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM,对于BCR-ABL阴性细胞为0-10,000nM。 使用基于甲硫基磺酸盐(MTS)的活力测定法测量增殖。IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验,将单核细胞接种于96孔板(5×104细胞/孔)中,梯度浓度的Ponatinib(0-1000nM)在补充有10%FBS,L-谷氨酰胺的RPMI中 ,青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后,通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力。

    Animal Administration

    小鼠

    对于Ba / F3存活模型,将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba / F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中(100μL在无血清培养基中的1×10 7个细胞/ mL悬浮液)。开始72小时后,通过用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液,pH 2.75),Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠,连续19天。 根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时,由于肿瘤细胞浸润,小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据,并且使用Log-rank测试评估统计显着性,比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba / F3肿瘤模型,将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹(100μL在无血清培养基中的1×10 7细胞/ mL细胞悬浮液)。 当平均肿瘤体积达到约500mm 3时,将小鼠随机分配至治疗组。用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液,pH 2.75)或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠,连续19天。 计算肿瘤体积(mm 3)。为了在治疗期结束时确定肿瘤生长抑制,在最终测量时计算治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积(%T / C)

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

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