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Alpelisib选择性的 PI3Kα 抑制剂

    Alpelisib (BYL-719) 是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,IC50 为5 nM

    Alpelisib的生物活性

    体外

    Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变(H1047R,E545K; IC50~4nM)。 Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制PI3Kα转化细胞中的Akt磷酸化(IC50 = 74±15 nM),并显示PI3Kβ或PI3Kδ同种型转化细胞的抑制活性显着降低(与PI3Kα相比≥15倍)。 Alpelisib(NVP-BYL719)通过阻断G0 / G1期的细胞周期来减少细胞增殖,对HOS和MOS-J肿瘤细胞中的凋亡细胞死亡没有显着影响。 BYL-719抑制细胞迁移,因此可以被认为是骨肉瘤的细胞抑制药物。 在小鼠骨肉瘤的临床前模型中,Alpelisib(NVP-BYL719)显着降低肿瘤进展和肿瘤异位骨形成,如Ki67 +细胞减少和肿瘤血管形成所示。 Alpelisib(NVP-BYL719)在评估的所有细胞系中快速抑制P-AKT和P-mTOR的水平,证实了Alpelisib(NVP-BYL719)对骨肉瘤细胞的功能活性。 处理72小时后,Alpelisib(NVP-BYL719)以剂量依赖性方式显着抑制所有骨肉瘤细胞系的细胞生长,IC50范围为6至15μM,IC90为24至42μM,72小时。

    体内

    Alpelisib(BYL-719)在大鼠,小鼠和狗中表现出优异的口服生物利用度,并且未显示对CYP450酶的任何显着抑制。 Alpelisib(BYL-719)抑制骨肉瘤的临床前小鼠模型中的肿瘤生长。 将具有MOS-J肿瘤的C57Bl / 6J(每组n = 6)随机化为对照(载体)或Alpelisib(BYL-719)(12.5mg / kg或50mg / kg每天)

    实验参考方法

    细胞分析

    将两千个肿瘤细胞接种到96孔板中,第二天,用Alpelisib(BYL-719)(1-50μM)处理细胞72小时。 使用3'[1-(苯基氨基羰基)-3,4-四唑] - 双(4-甲氧基-6-硝基 - )苯磺酸水合物(XTT试剂测定试剂盒)的比色测定法测定细胞生长/活力。 在490nm处读取吸光度。 通过台盼蓝排除试验测定细胞活力; 在治疗24和48小时后手动计数活细胞和非活细胞。

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

    动物实验研究

    大鼠

    通过注射3×106至1×10 7个细胞或植入约50mg的肿瘤片段,在裸鼠或裸Rowett大鼠(Hsd:RH-Fox1rnu)中皮下或原位生长肿瘤异种移植物。 携带肿瘤的动物小鼠用载体对照,Alpelisib(NVP-BYL719)或NVP-BKM120(每天口服,每天)以所示剂量治疗。 对于功效研究,当皮下植入的肿瘤达到约200mm 3并且每天50mg / kg用Alpelisib(NVP-BYL719)治疗时,招募携带肿瘤的动物。 报告的反应是治疗最后一天肿瘤体积相对于第0天(治疗开始)的百分比变化。

    小鼠

    通过吸入异氟醚/空气混合物(2%,1L / min)麻醉5周龄雄性C57Bl / 6J小鼠,然后肌肉注射靠近胫骨的1×106小鼠MOS-J骨肉瘤细胞, 导致软组织肿瘤快速生长,伴有继发性骨质侵犯。 肿瘤在8天后出现在注射部位并导致成骨细胞损伤,再现成骨细胞形式的人骨肉瘤。 随机分配三组(每组n = 6)C57B1 / 6J以接受安慰剂或Alpelisib(BYL719)(口服给药,每日12.5-50mg / kg)。 肿瘤细胞接种后1天开始预防性治疗。 随机分配4组6个C57Bl / 6J接受安慰剂(口服0.5%甲基纤维素和腹腔注射水),Alpelisib(BYL719)(口服50mg / kg /天),异环磷酰胺(腹腔注射30) 在第一周期间三次mg / kg),或Alpelisib(BYL719)(每天50mg / kg)和异环磷酰胺(30mg / kg,第一周三次)的组合。

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