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CNS-G蛋白选择性机理揭密-遗传代谢领域新发现

  科学的真正的、合法的目标说来不外是这样:把新的发现和新的力量惠赠给人类生活。
 
  ——培根。
 
  Science丨胰高血糖素受体与 G 蛋白结合揭示选择性机制
 
  Structural basis of Gs and Gi recognitionby the human glucagon receptor
 
  与细胞外激动剂结合后,G 蛋白偶联受体 (GPCR) 通过募集不同的异源三聚体 G 蛋白 (Gαβγ) 来介导多种生理功能,从而刺激各种信号通路。人体胰高血糖素受体  (GCGR) 是 B 类 GPCR 家族的成员,它通过触发肝脏中葡萄糖的释放,对维持体内葡萄糖稳态至关重要,是 2 型糖尿病和肥胖症的重要治疗靶标。
 
  研究人员通过冷冻电子显微镜 (cryo-electron microscopy) 技术揭示了人 GCGR 与胰高血糖素及两种异源三聚体 G 蛋白复合物,激活型 G 蛋白 (Gs) 或者抑制型G 蛋白 (Gi) 结合的基础结构。GCGR-Gs 和 GCGR-Gi1 复合物三维结构显示它们结合口袋相同,而结合效率不同,GCGR-Gs 的相互作用界面比 Gi 大,从而具有更高的亲和力,构成了 Gs 优先结合的基础。另外,观察到 GCGR-Gs 和 GCGR-Gi1 的细胞内环 (Intracellular loops) 构象差异相差较大,其中最明显的是 ICL2 与 Gs 紧密结合而与 Gi1 结合微弱,内环构象的差异是介导选择性的关键因素。再者,尽管结合口袋相同,但是 Gs 和 Gi 的 C 末端识别模式相差较大,G 蛋白结合口袋内的疏水性氨基酸对于 Gi 的结合有重要作用。
 
  总而言之,这项工作为 B 类 GPCRs 结合多种 G 蛋白信号通路提供了一个模型,对深入研究 G 蛋白偶联特异性和相关靶向药物的设计都具有重大意义。
 
  相关抑制剂和激动剂
 
  Adomeglivant
 
  一个强的,有选择性的胰高血糖素受体拮抗剂。
 
  MK 0893
 
  一种有效,选择性的胰高血糖素受体拮抗剂,IC50 值为 6.6 nM。
 
  Lixisenatide
 
  胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1R) 的激动剂,可用于治疗 2 型糖尿病。
 
 
  由 39 个氨基酸组成的多肽。它是长效的 glucagon-like peptide-1 受体激动剂,IC50 值为 3.22 nM。
 
 
  人胰高血糖素样肽-1 的一个长效类似物, 是人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体的激动剂。Semaglutide 有潜力用于 2 型糖尿病的研究。
 
  Science丨人类大脑皮层的遗传结构基础
 
  Thegenetic architecture of the human cerebral cortex
 
  皮质结构的变异与认知功能、帕金森病、失眠、抑郁、神经过敏和注意缺陷多动障碍遗传相关。来自全球近 300 家科研机构联合报道了人类大脑皮层的遗传结构,这项研究对 51,665 人的遗传数据和脑磁共振成像进行结合分析,分析内容包括了整个皮质和 34 个已知功能脑区域的表面积和平均厚度,确定了 199 个重要的基因座,并发现了可影响产前皮质发育过程中活跃的调节元件中,对总表面积有影响的显著富集的基因。这项大规模的合作研究增进了我们对人类大脑皮层遗传结构及其区域模式的了解,证明了大脑结构是导致遗传变异到一般认知功能差异遵循因果关系的关键表型。
 
  Science丨NOTCH 通路 15 个基因突变促头颈部鳞状细胞癌生长
 
  Raredriver mutations in head and neck squamous cell carcinomas converge on NOTCH signaling
 
  头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是第六大最常见的人类癌症,其 5 年生存率小于 50%。HNSCC 出现在上消化道的粘膜内层,与吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒 (HPV) 感染密切相关。大多癌症中,只有少数基因发生高频突变,大多数基因发生低频突变,对于这些 “长尾突变” 基因导致的后果我们还知之甚少。Daniel Schramek 团队开发了一种反向遗传 CRISPR 筛选技术,在小鼠中对 HNSCC 中发生的近 500 个长尾基因突变进行功能评估,确定了 15 个抑癌基因,并且其活性都集中在 Notch 信号通路上。这项研究表明,人 HNSCC 病例中有 67% 的突变集中在 Notch 信号通路,使 Notch 失活成为 HNSCC 的一个标志。
 
  Cell 背靠背丨RNA 聚合酶 II 泛素化调控 DNA 损伤修复
 
  Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair.
 
  Regulation of the RNAPII Pool Is Integral to the DNA Damage Response.
 
  物理因素如紫外照射、电离辐射,化学因素如一些致癌物质都可以导致 DNA 损伤,正常细胞存在 DNA 损伤修复机制以自我调整,否则会发生衰老、凋亡,更糟糕的是另一种极端——癌变,因此 DNA 的修复对于生命健康极为重要。日本的古屋大学 Tomoo Ogi 实验室和英国弗朗西斯·克里克研究所的 Jesper Q. Svejstrup 团队在同期的《细胞》上发表的背靠背文章表明, RNA 聚合酶 II (RNAPII) RPB1-K1268 位点的泛素化对于转录恢复和 DNA 修复至关重要,并揭示了其调控修复的过程。
 
  Nature 在线丨肠道锌传感器调节食物摄入量和生长发育
 
  An intestinal zinc sensor regulates food intake and developmental growth
 
  在机体中,营养感测是维持生物体内稳态和适应环境的关键。在许多动物的消化系统的肠内分泌细胞中,都存在营养传感器,然而人们对吸收性肠上皮细胞的营养传感器知之甚少。Irene Miguel-Aliaga 团队利用果蝇遗传筛选鉴定了 Hodor 蛋白,Hodor 一种肠上皮离子受体,是 pH 敏感型的锌门控氯化物通道,介导了先前未被认知的锌饮食偏好。Hodor 蛋白控制部分肠上皮细胞的系统生长,维持肠腔内的酸度并抑制微生物负荷。Hodor 样基因作为昆虫特有基因,有可能是控制疾病的靶标。此项研究也为微量营养素有益于能量稳态新添证据。

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